許征國，靳永杰，陶智會，于小偉，方美花，仝 欣

(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科·上海 201800)

結(jié)直腸癌是老年人群中常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢[1]。研究顯示，經(jīng)一線治療病情穩(wěn)定后予卡培他濱單藥維持治療能最大程度延長老年晚期結(jié)直腸癌患者的無疾病進(jìn)展生存時間(PFS)[2-4]；但由于老年患者臟器功能減退，隨著化療藥物在體內(nèi)的不斷累積，化療不良反應(yīng)較非老年患者更為顯著。近年來中醫(yī)藥在提高晚期大腸癌患者的生存率和實(shí)體瘤客觀反應(yīng)率，減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)，改善患者生命質(zhì)量方面發(fā)揮了積極作用[5-6]。本研究采用加味八珍湯聯(lián)合卡培他濱維持治療老年晚期結(jié)直腸癌患者取得一定的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

以2017年10月—2020年12月在上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科接受治療的晚期結(jié)直腸癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65歲；所有病例均經(jīng)病理學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)檢查確診為結(jié)直腸腺癌；依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)/國際抗癌聯(lián)盟(UICC)修訂的結(jié)直腸癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7]為Ⅳ 期，轉(zhuǎn)移灶不能手術(shù)切除；CT、MRI或者PET-CT檢查明確有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，無手術(shù)指征，至少有1個符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的靶病灶；ECOG評分[8]不少于2分，預(yù)期生存時間大于3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；合并其他惡性疾病、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移者；合并腸梗阻者；不能耐受一線化療毒性反應(yīng)、病情未能獲益者；同時患有其他惡性腫瘤者；同時采用其他試驗(yàn)藥物或正在其他臨床試驗(yàn)中。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者經(jīng)一線化療[化療方案：FOLFOX4(每2周重復(fù)1次)、FOLFOX6(每2周重復(fù)1次)或XELOX(每3周重復(fù)1次)]至少連用4個周期，達(dá)到靶病灶最大縮小率后，再給予卡培他濱片維持治療?；熐俺Ｒ?guī)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等檢查評估是否符合化療指征。共納入符合本研究的卡培他濱片單藥維持患者80例，采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方法(按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分組)分為觀察組、對照組，每組40例。兩組患者在年齡、性別、原發(fā)部位、TNM分期、ECOG評分、轉(zhuǎn)移部位、聯(lián)合化療方案以及一線化療療效等基線資料均無明顯差異(均P>0.05) 。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2 方法

2.1 治療方法 兩組均給予卡培他濱片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號：181204132，規(guī)格：0.5 g/粒)，維持治療方案化療劑量每日1 000 mg/m2，每日2次，餐后口服，第1～14天，28 d為1個療程。維持化療持續(xù)到出現(xiàn)不能耐受不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展為止。每治療2個療程進(jìn)行影像學(xué)評估，并進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查。觀察組在卡培他濱單藥維持治療基礎(chǔ)上給予加味八珍湯口服治療，方劑組成：黨參、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、川芎、白芍藥、熟地、菟絲子、補(bǔ)骨脂各15 g，陳皮、法半夏、木香各10 g，砂仁、炙甘草各6 g，雞血藤24 g；同時臨證加減：納差者加焦三仙、雞內(nèi)金；腹瀉不止者加石榴皮、肉豆蔻、訶子肉；大便帶血者加地榆、槐花；腹痛者加延胡索、川楝子、白芍；里急后重者加石榴皮、檳榔；每日1劑，分2次口服，至少口服3個月。

2.2 觀察指標(biāo) 1)生存期：采用入院復(fù)查、電話和信函三者相結(jié)合隨訪方式，以O(shè)S為研究終點(diǎn)。無疾病進(jìn)展生存時間(PFS)為從維持治療開始到任何有記錄的病變進(jìn)展之日；總生存期(OS)為從維持治療開始到任何原因引起的死亡之日的時間。失訪患者觀察截止日期為最后一次隨訪時間。生存時間以月為單位，每月隨訪1次，隨訪截止至2020年12月31日。2) 化療不良反應(yīng)：按照美國國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)3.0 版[9]，對乏力、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征、周圍神經(jīng)毒性、肝功能損害進(jìn)行評估，分為0～Ⅳ 度。3)體力狀況評分：依據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分標(biāo)準(zhǔn)[8]評定。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；生存率應(yīng)用生存分析中的Kaplan-Meier法計(jì)算，并用Log Rank法比較組間的差異。所有統(tǒng)計(jì)采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者生存情況比較 以維持治療開始為隨訪起始，截止時間是2020年12月31日。無患者失訪。隨訪截止時，共33 例存活(觀察組19例，對照組14例)，47 例死亡(觀察組21例，對照組26例)，對照組存活率35.0%，觀察組存活率47.5%。兩者無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.289，P= 0.256)。觀察組PFS為6～17 個月，中位PFS 為11 個月，OS為6～18 個月，中位OS 為15個月。對照組PFS為5～15個月，中位PFS為10 個月，OS為5～18 個月，中位OS 為13個月。觀察組累積無疾病進(jìn)展生存時間率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.878，P=0.027)。見圖1。兩組間OS相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.364，P=0.037)。

圖1 兩組患者無疾病進(jìn)展時間曲線圖

患圖2。

圖2 兩組患者總生存時間曲線圖

3.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在維持治療過程中，觀察組的乏力(χ2=7.079，P=0.029)及消化道反應(yīng)(χ2=4.943，P=0.026)的發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。與對照組相比，觀察組在骨髓抑制、手足綜合征、周圍神經(jīng)毒性和肝功能損害等方面，均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

4 討論

目前，晚期腸癌患者最常用的化療方案是基于氟尿嘧啶類與奧沙利鉑或伊利替康聯(lián)合用藥方案(XELOX方案、FOLFOX方案、FOLFIRI)[10]，隨著對結(jié)直腸癌生物學(xué)特性認(rèn)知的不斷深入，新型藥物和靶向藥物在腸癌治療中的聯(lián)合應(yīng)用，腸癌患者的生存時間逐漸延長[11-12]，維持治療對晚期腸癌患者的重要性不斷凸顯。在OPTIMOX2研究中[13]，以FOLFOX方案為誘導(dǎo)化療方案治療后，再給予維持治療，結(jié)果提示維持治療組的PFS及OS均優(yōu)于未行維持治療對照組?？ㄅ嗨麨I是新型氟尿嘧啶類藥物，在胃腸道中能夠以原藥形式被吸收利用，代謝為5-氟尿嘧啶(5-Fu)作用于腫瘤細(xì)胞，因此具有較高的抗腫瘤活性，在減少對正常細(xì)胞組織的損傷情況下，增大對腫瘤細(xì)胞的抑制作用。

結(jié)直腸癌是一種起病隱匿，病程較長，惡性程度高的消耗性疾病。老年晚期結(jié)直腸癌患者接受化學(xué)治療后，正氣損傷更為嚴(yán)重。李中梓《醫(yī)宗必讀·積聚》 “末者，病魔經(jīng)久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補(bǔ)”為本病指出了治療原則。根據(jù)相關(guān)研究，在證候方面,無論術(shù)前、術(shù)后的結(jié)直腸癌患者，多以虛證居多，且以脾虛為核心，晚期腸癌患者化療期間多表現(xiàn)為脾腎兩虛、氣血不足證[14]。現(xiàn)代多項(xiàng)研究表明，益氣扶正中藥復(fù)方在輔助腸癌化療治療、減輕化療副反應(yīng)、增強(qiáng)化療藥物對腫瘤細(xì)胞殺傷作用等方面具有確切效果[15-16]。

八珍湯由四君子湯合四物湯組成，有平補(bǔ)氣血之功，補(bǔ)而不燥，補(bǔ)而不滯。吳坤《醫(yī)方考》論述八珍湯：“血?dú)饩闾撜?，此方主之。人之身，氣血而已。氣者百骸之父，血者百骸之母，不可使其失養(yǎng)也。是方也，人參、白術(shù)、茯苓、甘草，甘溫之品也，所以補(bǔ)氣；當(dāng)歸、川芎、芍藥、地黃，質(zhì)潤之品也，所以補(bǔ)血。氣旺則百骸資之以生，血旺則百骸資之以養(yǎng)?！?加味八珍湯在八珍湯基礎(chǔ)上，加木香、砂仁、陳皮、半夏、菟絲子、補(bǔ)骨脂、雞血藤而成。方中黨參、白術(shù)、茯苓、炙甘草益氣健脾，當(dāng)歸、川芎、白芍、雞血藤養(yǎng)血活血，熟地、菟絲子、補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎養(yǎng)陰，陳皮、法半夏、木香、砂仁理氣和胃、和中降逆。全方在八珍湯平補(bǔ)氣血基礎(chǔ)上，共奏補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血、和胃散寒、活血通絡(luò)、止痛止瀉之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，黨參、補(bǔ)骨脂、雞血藤均具有減輕化療藥物導(dǎo)致的骨髓抑制、增強(qiáng)化療效果作用[17-19]。八珍湯可在一定程度上提高腫瘤患者免疫功能[20-22]。八珍湯能優(yōu)化晚期結(jié)腸癌化療患者的近期療效和遠(yuǎn)期預(yù)后，是影響患者生存結(jié)局的重要因素[6]。

本課題入組患者均是年齡≥65歲且有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者，既往接受一線化療后再予卡培他濱維持治療。研究結(jié)果顯示，采用加味八珍湯聯(lián)合卡培他濱治療的觀察組相較于卡培他濱單藥治療的對照組具有更優(yōu)的無疾病進(jìn)展生存期和總生存期，證明加味八珍湯能夠使晚期結(jié)直腸癌患者獲益。魏海梁等[23]通過應(yīng)用八珍湯混懸液灌胃結(jié)腸癌皮下移植瘤模型小鼠，檢測癌組織中CXCR4及CD133的表達(dá)，結(jié)果提示八珍湯可以通過抑制CXCR4及CD133的共表達(dá)抑制腫瘤的生長。劉鳳斌等[24]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討八珍湯抗癌的作用機(jī)制，證實(shí)八珍湯通過參與癌癥途徑、HIF-1信號通路、PI3K-Akt信號通路、T細(xì)胞受體信號通路、VEGF信號通路等通路發(fā)揮抗癌作用。上述研究提示加味八珍湯可能通過多成分-多靶點(diǎn)-多途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。

在維持化療中常見的不良反應(yīng)中，加味八珍湯在改善患者疲乏和消化道癥狀方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且不良反應(yīng)多數(shù)可控制在I～I(xiàn)I級。在骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性、肝功能損害方面中藥聯(lián)合化療治療的觀察組發(fā)生例數(shù)雖少于對照組，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此說明加味八珍湯可以減輕卡培他濱維持化療過程中的毒副反應(yīng)，尤其對緩解化療所致乏力及消化道反應(yīng)有明顯優(yōu)勢。

綜上，八珍湯加味聯(lián)合卡培他濱方案相較單用卡培他濱維持化療方案，能夠降低晚期結(jié)直腸癌老年患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險，具有更好的生存獲益，且化療不良反應(yīng)發(fā)生率更低，能顯著改善患者的乏力及消化道癥狀。本項(xiàng)研究值得臨床借鑒，其抗癌的相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步深入開展。