駱睿翔，張 晨，吳 旸，范宗靜，崔 杰#

(1.北京急救中心北區(qū)分中心，北京 100031； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029； 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100078)

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)是臨床常見的心血管疾病，介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間，其發(fā)病率和死亡率均維持在較高水平，危害人類健康[1]。不穩(wěn)定斑塊的形成與破裂、血管內(nèi)皮功能改變以及血栓形成等為該病發(fā)生的主要機(jī)制[2]。UAP的治療以抗血小板聚集和穩(wěn)定斑塊為主，他汀類藥物近年來逐漸受到重視，該類藥物既能穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，又能有效改善血管內(nèi)皮功能[3]。對(duì)于UAP患者，《冠心病合理用藥指南(第2版)》[4]推薦氯吡格雷為雙抗的首選藥物。與氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板作用更優(yōu)，心血管事件的發(fā)生率更低，且出血風(fēng)險(xiǎn)更小[5]。同時(shí)，替格瑞洛與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用可減少他汀類藥物的代謝而提高其調(diào)節(jié)血脂的能力[6]。目前，已有大量使用替格瑞洛聯(lián)合瑞舒伐他汀治療UAP患者的臨床研究，并取得了一定的療效，但仍缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究對(duì)替格瑞洛聯(lián)合瑞舒伐他汀治療UAP的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：替格瑞洛聯(lián)合瑞舒伐他汀治療UAP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，不限盲法和非盲法，語種限為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象：符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019)》[7]中關(guān)于UAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不限性別、年齡和個(gè)人史等情況。

1.1.3 干預(yù)措施：兩組患者均進(jìn)行常規(guī)治療，包括休息、控制飲食、予以硝酸酯類藥物處理等；在此基礎(chǔ)上，研究組患者采用替格瑞洛+瑞舒伐他汀治療，對(duì)照組患者采用氯吡格雷+瑞舒伐他汀治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：總有效率；總膽固醇(TC)水平；三酰甘油(TG)水平；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平；心絞痛發(fā)作頻次；心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間；不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)的文獻(xiàn)；非RCT、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、回顧性研究及會(huì)議論文；數(shù)據(jù)不完整、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)不符合要求的文獻(xiàn)；非英文或中文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫，檢索年限為建庫至2020年9月。中文檢索詞包括“不穩(wěn)定型心絞痛”“替格瑞洛”“瑞舒伐他汀”“隨機(jī)對(duì)照”或“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；英文檢索詞包括“Angina, Unstable”“Ticagrelor”“Rosuvastatin Calcium”“randomized”或“randomized controlled trial”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)、篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，若有分歧，可通過討論或咨詢第三方?jīng)Q定。提取的內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)的基本信息，如第一作者、年份等；研究對(duì)象的基本信息，如病例數(shù)、年齡、干預(yù)措施和療程等；結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估[8]。遇到分歧時(shí)，通過討論解決或咨詢第三方。包括以下內(nèi)容：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；分配隱藏；實(shí)施偏倚；結(jié)果評(píng)價(jià)；不全結(jié)局；選擇性報(bào)告；其他偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”和“低風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)等級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為其效應(yīng)指標(biāo)；連續(xù)性變量選擇均數(shù)差(MD)作為其效應(yīng)指標(biāo)，觀察指標(biāo)測(cè)量單位不同時(shí)，應(yīng)換作標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)。效應(yīng)量采用95%CI表示。若納入研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析；若存在異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行敏感性分析。最后，根據(jù)漏斗圖的對(duì)稱程度進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

通過初步檢索獲得69篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后最終納入12項(xiàng)RCT[9-20]，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的12項(xiàng)RCT共涉及1 220例患者，其中研究組患者610例，對(duì)照組患者610例；兩組患者性別、年齡和病程等一般資料相似，具有可比性。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

其中4項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，其余研究均提及隨機(jī)分組但未具體描述，2項(xiàng)研究未提及隨機(jī)方法；納入的研究均未提及雙盲和分配隱藏；所有研究結(jié)局指標(biāo)及數(shù)據(jù)完整。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2—3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖Fig 2 Summary chart of risk of bias

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖Fig 3 Ratio chart of risk of bias

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：12項(xiàng)研究[9-20]報(bào)告了總有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.26，95%CI=1.19～1.33，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛的臨床療效優(yōu)于聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷，見圖4。

圖4 兩組UAP患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of total effective rate in UAP patients between two groups

2.4.2 TC：9項(xiàng)研究[9-14,16,18,20]報(bào)告了TC水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=86%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，研究組患者的TC水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.92，95%CI=-1.12～-0.72，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛在改善TC水平方面優(yōu)于聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷，見圖5。

圖5 兩組UAP患者TC水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of TC in UAP patients between two groups

2.4.3 TG：9項(xiàng)研究[9-14,16,18,20]報(bào)告了TG水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，研究組患者的TG水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.75，95%CI=-0.89～-0.61，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛在改善TG水平方面優(yōu)于聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷，見圖6。

圖6 兩組UAP患者TG水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of TG in UAP patients between two groups

2.4.4 HDL-C：5項(xiàng)研究[10-11,13,16,18]報(bào)告了HDL-C水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，研究組患者的HDL-C水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.43，95%CI=0.23～0.63，P<0.000 1)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛在改善HDL-C水平方面優(yōu)于聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷，見圖7。

圖7 兩組UAP患者HDL-C水平比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of HDL-C in UAP patients between two groups

2.4.5 LDL-C：8項(xiàng)研究[9,11-14,16,18,20]報(bào)告了LDL-C水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=85%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，研究組患者的LDL-C水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.85，95%CI=-1.06～-0.65，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛在改善LDL-C水平方面優(yōu)于聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷，見圖8。

圖8 兩組UAP患者LDL-C水平比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of LDL-C in UAP patients between two groups

2.4.6 hs-CRP：4項(xiàng)研究[12,14-15,20]報(bào)告了hs-CRP水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.02，I2=69%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，研究組患者的hs-CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.33，95%CI=-2.75～-1.90，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛在改善hs-CRP水平方面優(yōu)于聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷，見圖9。

圖9 兩組UAP患者h(yuǎn)s-CRP水平比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of hs-CRP in UAP patients between two groups

2.4.7 心絞痛發(fā)作頻次：6項(xiàng)研究[9,12-13,17,19-20]報(bào)告了心絞痛發(fā)作頻次，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.007，I2=69%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，研究組患者心絞痛發(fā)作頻次低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.94，95%CI=-3.47～-2.40，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛在減少心絞痛發(fā)作頻次方面優(yōu)于聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷，見圖10。

圖10 兩組UAP患者心絞痛發(fā)作頻次比較的Meta分析森林圖Fig 10 Meta-analysis of comparison of frequency of angina pectoris in UAP patients between two groups

2.4.8 心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間：5項(xiàng)研究[9,13,17,19-20]報(bào)告了心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，研究組患者心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-2.35，95%CI=-3.35～-1.35，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛在縮短心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間方面優(yōu)于聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷，見圖11。

圖11 兩組UAP患者心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 11 Meta-analysis of comparison of duration of angina pectoris in UAP patients between two groups

2.4.9 不良反應(yīng)：6項(xiàng)研究[9-10,12,14,18,20]報(bào)告了不良反應(yīng)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.41，I2=1%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.59，95%CI=0.33～1.04，P=0.07)，提示在瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛不會(huì)增加不良反應(yīng)，見圖12。

圖12 兩組UAP患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 12 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions in UAP patients between two groups

2.5 敏感性分析

敏感性分析結(jié)果見表2。(1)心絞痛發(fā)作頻次。在心絞痛發(fā)作頻次方面，剔除文獻(xiàn)[18]后，研究間的異質(zhì)性發(fā)生了顯著變化(剔除前：異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.007，I2=69%，Meta分析結(jié)果，MD=-2.94，95%CI=-3.47～-2.40，P<0.000 01；剔除后：異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.95，I2=0%，Meta分析結(jié)果，MD=-2.70，95%CI=-3.08～-2.31，P<0.000 01)，剔除后結(jié)果為具有同質(zhì)性，研究方案不同可能是導(dǎo)致異質(zhì)性顯著的原因。(2)心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間。在心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間方面，剔除文獻(xiàn)[18]后，研究間的異質(zhì)性發(fā)生了顯著變化(剔除前：異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.000 01，I2=95%，Meta分析結(jié)果，SMD=-2.35，95%CI=-3.35～-1.35，P<0.000 01；剔除后：異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.50，I2=0%，Meta分析結(jié)果，SMD=-1.50，95%CI=-1.72～-1.28，P<0.000 01)，剔除后結(jié)果為具有同質(zhì)性，研究方案不同可能是導(dǎo)致異質(zhì)性顯著的原因。(3)針對(duì)其余結(jié)局指標(biāo)，逐一剔除文獻(xiàn)前后、改變效應(yīng)尺度和效應(yīng)模型前后，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果并無顯著性變化，說明Meta分析結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表偏倚

根據(jù)納入文獻(xiàn)的總有效率、TC水平、TG水平和LDL-C水平等指標(biāo)制作漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果提示，圖中各點(diǎn)分布對(duì)稱性一般，表明存在一定程度的發(fā)表偏倚，見圖13。

A.總有效率；B.TC；C.TG；D.LDL-CA.total effective rate; B.TC; C.TG; D.LDL-C圖13 總有效率、TC、TG和LDL-C水平的漏斗圖Fig 13 Funnel diagram of total effective rate, TC, TG and LDL-C levels

3 討論

UAP是臨床較為常見的心臟疾病，如不及時(shí)診治，容易進(jìn)展為急性心肌梗死[21]。目前，根據(jù)美國心臟病學(xué)會(huì)和美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)制定的診療標(biāo)準(zhǔn)，UAP以抗血栓、抗血小板和抗缺血治療為主[22]。替格瑞洛為新型可逆性抗血小板聚集藥，可直接經(jīng)小腸吸收，不經(jīng)肝臟代謝，因此具有穩(wěn)定、強(qiáng)效和快速的特點(diǎn)[23-24]。其機(jī)制可能是通過阻斷P2Y12受體，而抑制血小板的活化[25]。此外，血脂異常、炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷等多種因素，可共同導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，進(jìn)而易形成粥樣硬化斑塊，斑塊的破裂即可引起不同程度心血管事件的發(fā)生，因此，臨床上常配合調(diào)脂治療以穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[26-27]。hs-CRP可在一定程度上產(chǎn)生細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[28]；同時(shí)可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[29]。以瑞舒伐他汀為代表的他汀類調(diào)節(jié)血脂藥，既能抑制炎癥反應(yīng)，又能起到保護(hù)靶器官的作用[30]。目前，已有大量關(guān)于替格瑞洛聯(lián)合瑞舒伐他汀治療UAP的臨床研究，但無相關(guān)的Meta分析。

本研究全面評(píng)價(jià)了替格瑞洛聯(lián)合瑞舒伐他汀的治療效果，共納入12項(xiàng)RCT，涉及患者1 220例。Meta分析結(jié)果顯示，與氯吡格雷聯(lián)合瑞舒伐他汀相比，替格瑞洛聯(lián)合瑞舒伐他汀在提高UAP患者近期療效、HDL-C水平，降低TC、TG、LDL-C和hs-CRP水平，減少心絞痛發(fā)作頻次和縮短心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間方面有明顯優(yōu)勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中有6項(xiàng)研究報(bào)告了藥品不良反應(yīng)，對(duì)照組患者共發(fā)生不良反應(yīng)29例，研究組患者發(fā)生不良反應(yīng)17例，其不良反應(yīng)主要有肝功能異常、輕微出血及惡心嘔吐等；兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究還進(jìn)行了敏感性分析，其結(jié)果未發(fā)生顯著變化，表明Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定，結(jié)論較為可靠。

但同時(shí)，本研究也存在一定的局限性：共納入12項(xiàng)RCT，文獻(xiàn)數(shù)量偏少，樣本量有限；依據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，存在發(fā)表偏倚；僅4篇文獻(xiàn)提及具體隨機(jī)方案，其余文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)而未對(duì)方案進(jìn)行描述，均未提及盲法和分配隱藏，存在選擇偏倚；納入文獻(xiàn)的不良反應(yīng)報(bào)告有限，隨訪情況不明，其安全性有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，基于目前的證據(jù)，替格瑞洛聯(lián)合瑞舒伐他汀可以有效改善UAP患者的總有效率、各項(xiàng)臨床指標(biāo)，緩解心絞痛癥狀，療效顯著。但仍需更多高質(zhì)量的RCT，為臨床用藥提供更佳的循證依據(jù)。