陳 靜，成 華，李亞利，劉 洋，孫文芳，龐晶瑤，劉憲軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院藥學(xué)部，北京101149)

腎性貧血是由各種腎臟疾病導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素(EPO)絕對(duì)或相對(duì)不足，或由尿毒癥毒素影響紅細(xì)胞的生成和壽命而發(fā)生的貧血[1]。一項(xiàng)來自我國(guó)上海的多中心流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，非透析慢性腎臟病(nondialysis-dependent chronic kidney disease，NDD-CKD)患者貧血的患病率為51.5%，且隨著慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)進(jìn)展而升高，從CKD 1期的22.4%升至CKD 5期的90.2%[2]。而對(duì)于透析慢性腎臟病(dialysis-dependent chronic kidney disease，DD-CKD)患者，其貧血患病率高達(dá)98.2%[3]。貧血不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且會(huì)增加心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床上治療腎性貧血使用的是紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agent，ESA)。ESA是EPO的類似物，已上市的有3代，分別為重組人EPO(rHuEPO)、達(dá)依泊汀-α和甲氧聚二醇重組人EPO。我國(guó)使用最多的為rHuEPO，其為短效注射劑型，需根據(jù)患者的情況每周1～3次給藥。rHuEPO容易導(dǎo)致高血壓、再生障礙性貧血和高鉀血癥等不良反應(yīng)[4]。羅沙司他是一種低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)，于2019年在我國(guó)獲批上市，為全球首個(gè)治療腎性貧血的口服藥物，其適應(yīng)證為治療DD-CKD和NDD-CKD貧血。由于該藥上市時(shí)間較短，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，因此，綜合評(píng)估藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性尤為重要。本研究采用快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(HTA)的方法，對(duì)羅沙司他進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為腎性貧血患者。(2)干預(yù)措施為使用羅沙司他，用法、劑量和療程不限。(3)對(duì)照措施為安慰劑或其他治療用藥，用法、劑量和療程不限。(4)結(jié)局指標(biāo)包括有效性指標(biāo)[包括血紅蛋白(Hb)、總鐵結(jié)合力(TIBC)、鐵調(diào)素、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和血清鐵水平]、安全性指標(biāo)(包括不良事件、嚴(yán)重不良事件等)和經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)[包括質(zhì)量調(diào)整生命年、增量成本效果比(ICER)]。(5)研究類型為已發(fā)表的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：藥動(dòng)學(xué)研究；藥物相互作用研究；動(dòng)物或體外實(shí)驗(yàn)；綜述或評(píng)論；非中英文文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)缺失或無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“羅沙司他”“FG-4592”和“Roxadustat”為主題詞，分別檢索Pubmed、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為建庫至2021年10月。為更全面地納入研究，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

按預(yù)先設(shè)定好的數(shù)據(jù)表，由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，遇到分歧時(shí)通過討論達(dá)成一致。HTA報(bào)告采用“HTA checklist”對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)；系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析采用“Ameasurement tool to assess systematic reviews”(AMSTAR)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards”(CHEERS)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

對(duì)于納入的研究，采用定性分析方法對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行分類匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

按照檢索策略共獲得941篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)確定納入文獻(xiàn)，最終納入13篇文獻(xiàn)，包括系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析11篇[5-15]，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究2篇[16-17]，HTA報(bào)告0篇，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及其質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的基本特征見表1—2。文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

表1 納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本特征及其質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 General characteristics and quality evaluation of the included systematic reviews and Meta-analysis

表2 納入的經(jīng)濟(jì)性研究的基本特征及其質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 General characteristics and quality evaluation of the included economic studies

2.3 有效性評(píng)價(jià)

2.3.1 Hb：(1)對(duì)于NDD-CKD貧血患者，6項(xiàng)研究[5-8,10,14]結(jié)果顯示，與安慰劑相比，羅沙司他可明顯升高患者的Hb水平。Zhang等[12]根據(jù)羅沙司他劑量大小和是否透析，將納入的研究分為四個(gè)亞組，結(jié)果顯示，高、低劑量羅沙司他升高NDD-CKD貧血患者Hb水平的效果均明顯優(yōu)于安慰劑。(2)對(duì)于DD-CKD貧血患者，6項(xiàng)研究[5,8,10-11,14-15]結(jié)果顯示，羅沙司他升高Hb水平的效果明顯優(yōu)于ESA。Tang等[14]評(píng)估了炎癥狀態(tài)時(shí)羅沙司他對(duì)Hb水平的影響，結(jié)果表明，在C反應(yīng)蛋白基線高于正常值上限的NDD-CKD和DD-CKD貧血患者中，羅沙司他升高Hb水平的效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。亞組分析結(jié)果顯示，對(duì)于NDD-CKD貧血患者，羅沙司他升高Hb水平的效果更顯著；對(duì)于DD-CKD貧血患者，羅沙司他升高Hb水平的效果與ESA相近。

2.3.2 TIBC：對(duì)于NDD-CKD和DD-CKD貧血患者，相關(guān)研究[5-7,10-12,14-15]結(jié)果顯示，羅沙司他改善TIBC水平的效果明顯優(yōu)于安慰劑或ESA。

2.3.3 鐵調(diào)素：(1)對(duì)于NDD-CKD貧血患者，6項(xiàng)研究[6-8,10,12,14]結(jié)果顯示，與安慰劑相比，羅沙司他可明顯降低鐵調(diào)素水平。(2)對(duì)于DD-CKD貧血患者，5項(xiàng)研究[5,8-10,12]結(jié)果顯示，羅沙司他降低鐵調(diào)素水平的效果與ESA相近。蔡小月等[15]的亞組分析結(jié)果顯示，亞洲人群中，羅沙司他降低鐵調(diào)素水平的效果與rHuEPO相近；而在歐美地區(qū)，羅沙司他降低鐵調(diào)素水平的效果明顯優(yōu)于rHuEPO。

2.3.4 TSAT：(1)對(duì)于NDD-CKD貧血患者，5項(xiàng)研究[6,8,10,12,14]結(jié)果顯示，羅沙司他組患者的TSAT水平明顯低于安慰劑組。(2)對(duì)于DD-CKD貧血患者，4項(xiàng)研究[9,11-12,15]結(jié)果表明，羅沙司他組患者的TAST水平明顯高于ESA組。

2.3.5 鐵蛋白：(1)對(duì)于NDD-CKD貧血患者，5項(xiàng)研究[5-6,8,10,12]結(jié)果顯示，羅沙司他組患者的鐵蛋白水平明顯低于安慰劑組。(2)對(duì)于DD-CKD貧血患者，7項(xiàng)研究[5,7-10,12,15]結(jié)果表明，羅沙司他組與ESA組患者鐵蛋白水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.6 轉(zhuǎn)鐵蛋白：(1)對(duì)于NDD-CKD貧血患者，3項(xiàng)研究[7-8,14]結(jié)果顯示，與安慰劑相比，羅沙司他可明顯升高患者的轉(zhuǎn)鐵蛋白水平。(2)對(duì)于DD-CKD貧血患者，3項(xiàng)研究[8,11,14]結(jié)果顯示，羅沙司他組患者的轉(zhuǎn)鐵蛋白水平明顯高于ESA組。

2.3.7 血清鐵水平：(1)對(duì)于NDD-CKD貧血患者，Liu等[10]的研究結(jié)果顯示，羅沙司他組與安慰劑組患者血清鐵水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)對(duì)于DD-CKD貧血患者，3項(xiàng)研究[10-11,15]結(jié)果表明，羅沙司他組患者的血清鐵水平明顯高于ESA組。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

2.4.1 NDD-CKD貧血患者：6項(xiàng)研究[5-8,10,14]結(jié)果顯示，羅沙司他組與安慰劑組患者不良事件、嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2項(xiàng)研究[6,10]結(jié)果顯示，羅沙司他組與安慰劑組患者腹瀉、感染的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但Liu等[10]的研究結(jié)果顯示，羅沙司他組患者高鉀血癥的發(fā)生率明顯高于安慰劑組。

2.4.2 DD-CKD貧血患者：3項(xiàng)研究[8-9,15]結(jié)果顯示，羅沙司他組患者不良事件的發(fā)生率明顯高于rHuEPO組。2項(xiàng)研究[9,15]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅沙司他所致心血管相關(guān)不良事件、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率與rHuEPO的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。蔡小月等[15]的研究結(jié)果顯示，羅沙司他組患者呼吸道感染的發(fā)生率明顯高于rHuEPO組。2項(xiàng)研究[10,14]結(jié)果顯示，羅沙司他與ESA的不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Liu等[10]的研究結(jié)果顯示，羅沙司他組與ESA組患者高鉀血癥和感染的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

本研究納入的2篇[16-17]藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均基于馬爾科夫模型，從我國(guó)醫(yī)保支付方的視角對(duì)NDD-CKD患者進(jìn)行研究。Hu等[16]以來自3項(xiàng)臨床試驗(yàn)的258例我國(guó)人群為研究對(duì)象，結(jié)果顯示，羅沙司他70 mg、1周3次的用法，5年時(shí)間內(nèi)的花費(fèi)為支付意愿值的60%。段虹飛等[17]以594例歐洲人群構(gòu)建模型，以我國(guó)人群為研究對(duì)象，結(jié)果表明，羅沙司他的ICER小于我國(guó)3倍人均GDP水平。上述2項(xiàng)研究結(jié)果均證實(shí)，羅沙司他有一定的成本-效用優(yōu)勢(shì)。

3 討論

羅沙司他作為新上市的一種治療腎性貧血的口服藥物，提高了患者用藥的便利性。藥品說明書中推薦根據(jù)患者體重選擇起始劑量：透析患者體重為45～60 kg，1次100 mg，體重≥60 kg，1次120 mg；非透析患者體重為40～60 kg，1次70 mg，體重≥60 kg，1次100 mg；1周3次給藥。在起始治療階段，建議每2周監(jiān)測(cè)1次Hb水平，達(dá)到穩(wěn)定后，每4周監(jiān)測(cè)1次Hb水平。若Hb水平在4周內(nèi)升高幅度超過20 g/L，應(yīng)降低劑量或暫停治療。使用過程中注意要根據(jù)Hb水平及時(shí)調(diào)整羅沙司他的劑量，使Hb水平維持在100～120 g/L。過高的Hb水平可能增加靜脈血栓栓塞、血管通路栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于高血壓患者，在使用羅沙司他治療前、治療開始和治療期間，應(yīng)對(duì)血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

本研究結(jié)果證實(shí)，羅沙司他升高Hb水平的療效是確定的，但對(duì)于鐵代謝參數(shù)的影響有不同的結(jié)論。Liu等[7]的研究結(jié)果表明，羅沙司他組與安慰劑組患者TSAT、鐵蛋白和血清鐵水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1項(xiàng)對(duì)長(zhǎng)期使用HIF-PHI有效性和安全性的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑或ESA相比，HIF-PHI可降低鐵蛋白、血清鐵水平，升高轉(zhuǎn)鐵蛋白水平[18]。上述不同結(jié)論，考慮與納入研究的人群、是否使用鐵劑、使用鐵劑的種類和用藥時(shí)長(zhǎng)等因素有關(guān)。蔡小月等[15]的亞組分析結(jié)果顯示，與EPO相比，羅沙司他對(duì)不同人種的鐵調(diào)素水平降低效果不同，應(yīng)開展更多對(duì)于不同人種的臨床研究。CKD患者多聯(lián)合使用多種藥物，因此，藥物之間的相互作用和服藥方法可能對(duì)臨床療效造成影響，值得進(jìn)一步研究[19-20]。

羅沙司他的安全性方面，本研究中發(fā)現(xiàn)，其不良事件和嚴(yán)重不良事件與安慰劑相比未見顯著增加，但使用過程中應(yīng)密切關(guān)注高鉀血癥的發(fā)生。1項(xiàng)關(guān)于羅沙司他心血管安全性的研究結(jié)果證明，與安慰劑相比，羅沙司他具有心血管安全的非劣效性[21]。對(duì)于DD-CKD患者，1項(xiàng)研究[15]結(jié)果顯示，羅沙司他組患者呼吸道感染發(fā)生率明顯高于EPO組。羅沙司他其他不良事件與ESA相比未增加。因此，羅沙司他的安全性總體良好。

本研究有一定的局限性：首先，僅在系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行定性分析，未進(jìn)行定量分析。其次，本研究中的DD-CKD患者，未區(qū)分腹膜透析和血液透析，而不同透析方式患者的貧血狀況有較大差異，因此，后期應(yīng)根據(jù)透析方式的不同開展更為細(xì)致的研究。