張夢(mèng)茵，陳 平，袁曉琴，蔡波爾，吳云林

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北部院區(qū)消化內(nèi)科，上海 201801）

胃靜脈曲張見(jiàn)于5%～33%的門靜脈高壓癥病人。作為臨床上門靜脈高壓癥常見(jiàn)的危重并發(fā)癥之一，其破裂出血后病死率高，搶救難度大，且治療后因仍有較高的再出血率而成為臨床治療的難點(diǎn)[1]。由此，治療胃靜脈曲張急性出血或預(yù)防再次出血具有重大意義。目前臨床上常采用的方法涉及生長(zhǎng)抑素（商品名思他寧、善寧等）、β受體阻滯劑（如卡維地洛、普萘洛爾等）降低門靜脈壓力的藥物治療，內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張?zhí)自?，硬化劑和（或）?lián)合組織黏合劑以閉塞和消除曲張靜脈和預(yù)防出血的微創(chuàng)治療，通過(guò)改變血流途徑的經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（transjular intrhepatic portosystemic shunt，TIPS）和高選擇性阻塞曲張靜脈流入道途徑的經(jīng)球囊導(dǎo)管阻塞下逆行閉塞靜脈曲張術(shù)（balloonoccluded retrograde transvenous obliteration，BRTO）等介入治療，及外科手術(shù)阻斷血流和分流血流途徑的治療等[2]。治療方法較多，但對(duì)于胃底靜脈曲張的二級(jí)預(yù)防和治療措施，歐洲及我國(guó)指南推薦內(nèi)鏡下組織黏合劑（如α氰基丙烯酸烷基酯）的應(yīng)用[3]。筆者既往研究已報(bào)道內(nèi)鏡下黏合劑聯(lián)合硬化劑注射治療可有效消除結(jié)節(jié)隆起型孤立性胃靜脈曲張（isolated gastric varices，IGV）1 型靜脈瘤[4]，部分病人取得良好效果。本研究就該技術(shù)在因上消化道出血接受胃鏡檢查證實(shí)為胃靜脈曲張破裂出血的病人應(yīng)用內(nèi)鏡下組織黏合劑聯(lián)合硬化劑注射治療后的相關(guān)結(jié)果及隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

資料與方法

一、研究對(duì)象

納入2006年至2015年間在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院總院和北部院區(qū)消化內(nèi)科因上消化道出血接受胃鏡檢查證實(shí)為胃靜脈曲張破裂出血并行記錄隨訪的84例病人為研究對(duì)象，其中16例內(nèi)鏡治療前行脾切除術(shù)、賁門周圍血管離斷術(shù)、肝移植術(shù)。病人平均年齡（60.2±14.4）（29～88）歲。男性45例，女性39例。Child-Pugh分級(jí)分別A級(jí)27例、B級(jí)42例和C級(jí)5例。病因如下。①乙型肝炎34例。②其他肝炎17例：乙型肝炎合并丙型肝炎1例，乙型肝炎合并血吸蟲(chóng)病1例，乙型肝炎合并酒精性肝炎1例，丙型肝炎1例；酒精性肝炎4例，酒精性肝炎合并肝癌1例；自身免疫性肝炎3例，自身免疫性肝炎合并血吸蟲(chóng)病1例。③ 其他原因14例：膽汁淤積性5例，肝癌1例，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移1例，血吸蟲(chóng)病5例，門靜脈海綿樣變性1例，先天性門靜脈狹窄1例，胰源性門靜脈高壓4例（胰腺癌3例，重癥急性胰腺炎1例）。④原因不明19例。排除有內(nèi)鏡下治療禁忌證的病人：上消化道內(nèi)鏡檢查禁忌證（嚴(yán)重的心肺疾患和頸胸段脊柱畸形），處于休克搶救期，肝性腦病處于昏迷期或不能配合檢查，目前有嚴(yán)重的咽喉部疾患和大量腹水，嚴(yán)重黃疸等。

二、研究方法

（一）胃靜脈曲張分型

本研究采用通用的國(guó)際Baveno會(huì)議共識(shí)分型，分為胃食管靜脈曲張型（gastro-esophageal varices,GEV）和IGV。 GEV分兩型：① GEV1，是食管靜脈曲張的延續(xù)，沿胃小彎延伸至胃食管連接處以下2～5 cm；② GEV2型，靜脈曲張位于胃底，與食管靜脈曲張相連接，常呈結(jié)節(jié)狀或瘤樣隆起。IGV分兩型：①IGV1型，靜脈曲張孤立位于胃底；②IGV2型，異位靜脈曲張位于胃體、胃竇、幽門周圍、十二指腸等。

（二）靜脈曲張的治療標(biāo)準(zhǔn)[3]

胃曲張靜脈根除是內(nèi)鏡治療結(jié)束，治療區(qū)域所形成的潰瘍及糜爛完全消失后，內(nèi)鏡下完全看不到靜脈曲張，黏膜呈現(xiàn)其基本色澤。胃曲張靜脈基本消失是內(nèi)鏡治療結(jié)束后，內(nèi)鏡下仍可見(jiàn)殘留的細(xì)小曲張靜脈。

（三）內(nèi)鏡檢查和曲張靜脈治療過(guò)程

術(shù)前所有病人均簽署知情同意書(shū)，禁飲、食12 h后行胃鏡檢查。術(shù)前15 min口服利多卡因膠漿和二甲硅油去泡。先行常規(guī)胃鏡檢查，其后觀察胃底曲張靜脈瘤體形態(tài)，通常以靜脈瘤體中央為穿刺點(diǎn)或選擇存在活動(dòng)性出血灶或表面見(jiàn)明顯紅色或白色血栓等近期出血征象的瘤體病灶旁1 cm處。然后根據(jù)曲張靜脈瘤體大小選擇注射劑量，選用一次性體內(nèi)注射針（商品名Interject,Boston Scientific公司）。穿刺曲張靜脈瘤體內(nèi)抽吸可見(jiàn)回血后，推注入硬化劑（1%聚桂醇注射液）1.5～3.0 mL。隨后立即推注組織黏合劑1.5～5.0 mL（康派特醫(yī)用膠），再推入硬化劑（1%聚桂醇注射液）1.5～2.5 mL以便將注射導(dǎo)管殘留黏合劑全部推入曲張靜脈內(nèi)。其后少許注射用水沖洗管腔后拔針。最后用注射針外鞘管局部壓迫片刻，確認(rèn)注射針孔無(wú)活動(dòng)性出血，退針結(jié)束治療。另外，在內(nèi)鏡治療前24 h和治療后72 h靜脈泵持續(xù)靜脈推注生長(zhǎng)抑素（商品名思他寧）降低門靜脈壓力。術(shù)后2個(gè)月持續(xù)使用質(zhì)子泵抑制劑抑酸，使用胃黏膜保護(hù)劑促進(jìn)潰瘍愈合，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。其后排除禁忌證換用普萘洛爾（商品名心得安）或卡維地洛口服，持續(xù)降低門靜脈壓力行預(yù)防性降低消化道出血的可能（劑量根據(jù)心率調(diào)整，心率≤55次/min停藥）。

（四）隨訪

囑病人內(nèi)鏡治療后1～3個(gè)月可行胃鏡復(fù)查。胃鏡檢查中如仍存在明顯曲張靜脈，則再次行組織黏合劑聯(lián)合硬化劑治療，其后囑病人每6～12個(gè)月行胃鏡復(fù)查。

三、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 16.0軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、胃靜脈曲張內(nèi)鏡分型

84例中，IGV 1型39例（46.4%），GEV 1型 15例（17.9%），GEV 2型 19 例（22.6%），GEV 1 型+GEV 2型10例（11.9%），GEV 2型+IGV 2型1例（1.2%）。

二、內(nèi)鏡治療

84例共行內(nèi)鏡下組織黏合劑聯(lián)合硬化劑注射治療 111 次，平均治療（1.32±0.68）（1～5）次/例。 其中治療1次的為64例，治療2次的為15例，治療3次的為4例，治療5次的為1例。組織黏合劑注射平均劑量為（1.97±0.94） mL，硬化劑注射平均劑量（5.41±2.68）mL。111例次中有6例次在術(shù)中拔針后噴射性出血，立即出血部位追加注射組織黏合劑和硬化劑后止血成功，治療后無(wú)異位栓塞、感染并發(fā)癥發(fā)生。

三、轉(zhuǎn)歸

84例中，治療后 15 d內(nèi) 2例（2.4%，2/84）因再出血而死亡，2個(gè)月內(nèi)共6例（7.1%,6/84）因再出血而死亡。內(nèi)鏡下治療后隨訪期間有12例后續(xù)進(jìn)行外科手術(shù)，手術(shù)方式11例涉及脾臟切除和（或）賁門周圍血管離斷術(shù)或分流術(shù)和1例肝移植術(shù)。外科手術(shù)后隨訪至本研究結(jié)束。12例隨訪期間除其中1例因骨折后全身多器官功能衰竭死亡外，其余11例未再出血，均生存至隨訪結(jié)束。

四、治療后出血情況比較

內(nèi)鏡治療后半年內(nèi)16例有再出血現(xiàn)象，隨訪半年至1年有2例發(fā)生再出血，1～5年有10例再出血，5年后2例發(fā)生再出血。截至隨訪結(jié)束期間，有30例治療后曾出血，42例治療后未再出血，12例隨訪期間后續(xù)轉(zhuǎn)外科手術(shù)。84例平均治療前出血頻率為（0.72±0.54）（0.06～2.50）次/月，遠(yuǎn)高于治療后平均出血頻率（0.30±0.82）（0～5.00）次/月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

五、胃靜脈曲張消除

48 例在隨訪（0.1～131）（17.1±27.7）個(gè)月中行胃鏡復(fù)查，另外36例未行胃鏡復(fù)查。48例中動(dòng)態(tài)隨訪以6個(gè)月為節(jié)點(diǎn)，其中24例在內(nèi)鏡治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)查胃鏡并記錄胃曲張靜脈狀況。發(fā)現(xiàn)胃曲張靜脈完全消失2例（8.3%），基本消失16例（66.7%），無(wú)明顯改善6例（25.0%），加重0例。另外24例在內(nèi)鏡治療6個(gè)月后行復(fù)查，發(fā)現(xiàn)胃曲張靜脈完全消失 11例（45.8%），基本消失 6例（25.0%），無(wú)明顯改善3例（12.5%），加重 4例（16.7%）。6個(gè)月內(nèi)和6個(gè)月后復(fù)查胃靜脈曲張根除+基本消失率分別為75.0%及 70.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

六、舉例

男性，63歲，因反復(fù)嘔血、黑便半年余就診，既往有乙型肝炎后肝硬化史。住院后行胃鏡檢查，隨后給予內(nèi)鏡下組織黏合劑聯(lián)合硬化劑注射 （見(jiàn)圖1～4），術(shù)前24 h及術(shù)后72 h給予生長(zhǎng)抑素類藥物降低門靜脈壓力，術(shù)后2個(gè)月使用質(zhì)子泵抑制劑抑酸，胃黏膜保護(hù)劑促進(jìn)潰瘍愈合。1年半后復(fù)查胃底曲張靜脈明顯消退，至隨訪結(jié)束未再發(fā)生出血。

圖1 胃底內(nèi)鏡治療前所見(jiàn)

圖2 胃底內(nèi)鏡治療術(shù)中所見(jiàn)

圖3 胃底內(nèi)鏡治療術(shù)后37 d隨訪所見(jiàn)

圖4 胃底內(nèi)鏡治療術(shù)后1年半隨訪所見(jiàn)

討 論

由于門靜脈高壓性胃靜脈曲張破裂較快而大量的出血導(dǎo)致較高的死亡率和較低的搶救成功率，因此成為臨床治療的急診危重癥之一。目前較好的方法就是預(yù)防出血。如根據(jù)病因、病人的全身狀況、Child分級(jí)、門靜脈高壓程度及肝門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)來(lái)選擇外科手術(shù)治療[5-6]。缺點(diǎn)是其并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率較高，且肝功能Child C級(jí)病人多已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。介入治療作為常見(jiàn)的治療手段如TIPS有效地降低門靜脈壓力、預(yù)防靜脈曲張破裂出血的發(fā)生，但可致肝性腦病的發(fā)生率升高。治療的有效率使其目前仍作為出血病人的緊急治療手段和內(nèi)鏡下治療失敗的后續(xù)治療手段。既往常用的三腔二囊管壓迫法，多用于基層醫(yī)院和內(nèi)鏡下治療手段欠缺的醫(yī)院應(yīng)對(duì)曲張靜脈破裂出血的有效搶救措施之一，并為其他可行的治療措施爭(zhēng)取時(shí)間[7]。

目前食管靜脈曲張內(nèi)鏡下套扎治療或硬化劑注射治療已被廣泛使用并取得良好的療效。如既往在胃曲張靜脈瘤體序貫注入碘油-組織黏合劑-碘油的“三明治”法治療，缺點(diǎn)為可能發(fā)生碘過(guò)敏。

近年來(lái)部分改進(jìn)的內(nèi)鏡下治療措施有超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下纖維線圈置入聯(lián)合組織黏合劑或硬化劑注射，有較高的曲張靜脈閉塞率和較低的再出血發(fā)生率，仍在探索階段。也有研究采用多部位多點(diǎn)同時(shí)圈套結(jié)扎胃底曲張靜脈治療以閉塞曲張靜脈，取得一定療效[8]。還有人探索在胃底曲張靜脈行金屬夾夾閉以阻斷血流或減少曲張靜脈壓力和血流量，再輔助組織黏合劑聯(lián)合硬化劑注射治療曲張靜脈[9]。此外，目前有研究提出內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張精準(zhǔn)治療術(shù)。即根據(jù)多普勒超聲內(nèi)鏡檢查分析曲張靜脈中的靜脈回流，然后根據(jù)曲張靜脈的分流特征，在相應(yīng)的血管內(nèi)精準(zhǔn)注射硬化劑和組織黏合劑進(jìn)而閉塞曲張靜脈，最終消除曲張的食管胃底靜脈[10]。

本研究則采用目前常規(guī)模式，先行硬化劑注射，再序貫同部位注射組織黏合劑。并對(duì)治療病人的長(zhǎng)期隨訪進(jìn)行回顧性分析，了解預(yù)后情況和疾病轉(zhuǎn)歸，為臨床干預(yù)提供幫助，并為今后不同內(nèi)鏡下干預(yù)模式的長(zhǎng)期預(yù)后比較提供依據(jù)。具體的治療方法主要根據(jù)胃曲張靜脈瘤體的部位、大小和形態(tài)，按步驟有序地通過(guò)注射針向曲張靜脈瘤體內(nèi)注入適量的硬化劑和組織黏合劑，后續(xù)少量硬化劑和生理鹽水沖洗注射針。組織黏合劑在血液中陰離子的作用下快速聚合，從而阻斷血流，以達(dá)到急診止血的效果，其后經(jīng)歷數(shù)周至數(shù)月，固化的黏合劑常規(guī)通過(guò)注射部位緩慢自行排出，繼而排膠處的潰瘍面愈合從而消除胃靜脈曲張[11]。硬化劑治療則通過(guò)誘導(dǎo)注射血管局部血栓形成，產(chǎn)生炎癥和局部纖維化，進(jìn)而閉塞局部靜脈管腔以消除局部靜脈曲張[12]。組織黏合劑聯(lián)合硬化劑治療后的并發(fā)癥主要是治療后2個(gè)月內(nèi)發(fā)生再出血的風(fēng)險(xiǎn)，其主要原因與內(nèi)鏡下治療中所注射的組織黏合劑在后續(xù)脫落過(guò)程中所形成的胃壁潰瘍局部血管尚未閉合有關(guān)。因此，術(shù)后需住院密切隨訪觀察數(shù)日。治療期間我院常規(guī)使用生長(zhǎng)抑素類藥物降低門靜脈壓力，使用質(zhì)子泵抑制劑抑酸，使用胃黏膜保護(hù)劑促進(jìn)潰瘍愈合，盡可能減少近期術(shù)后并發(fā)出血。本研究在使用上述藥物的基礎(chǔ)上，隨訪2個(gè)月內(nèi)，如所列舉的病例發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下胃底組織排膠現(xiàn)象，并伴有局部潰瘍形成。此外，有少數(shù)病人在治療后發(fā)生排膠局部潰瘍?cè)俪鲅?。因此，有必要?qiáng)化術(shù)后的隨訪和預(yù)防治療。

有研究發(fā)現(xiàn)食管胃靜脈曲張首次出血病人如無(wú)積極的預(yù)防措施，1年內(nèi)再次出血率可達(dá)50%～80%，采用內(nèi)鏡下治療和藥物等積極的預(yù)防措施可能使再出血的概率降至約30%[13]。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下行組織黏合劑聯(lián)合硬化劑治療6個(gè)月內(nèi)及6個(gè)月后復(fù)查胃靜脈曲張根除和基本消失率分別為75.0%及70.8%，可見(jiàn)內(nèi)鏡下組織黏合劑聯(lián)合硬化劑治療術(shù)可長(zhǎng)期有效地消除靜脈曲張，并在6個(gè)月左右復(fù)查及追加治療即可。且本研究隨訪顯示內(nèi)鏡下治療術(shù)后1年內(nèi)再發(fā)出血率僅為21.4%，但結(jié)果仍需大樣本的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。值得關(guān)注的是，結(jié)合隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然內(nèi)鏡治療術(shù)后出血復(fù)發(fā)率下降，但出血仍是主要死亡原因之一?？赡艿那闆r有門靜脈高壓性胃病的形成或胃底側(cè)支循環(huán)的建立如胃底曲張靜脈與左腎靜脈和下腔靜脈間自發(fā)形成較粗大的分流通道 （胃-腎和胃-腔分流）等，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)鏡下治療效果欠佳等。但應(yīng)用內(nèi)鏡下曲張靜脈硬化劑或套扎治療可能使部分病人肝功能評(píng)估級(jí)別降低至Child評(píng)分A級(jí)或B級(jí)，為后續(xù)的手術(shù)治療或介入治療做準(zhǔn)備。本研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下治療術(shù)后隨訪有12例，經(jīng)外科手術(shù)后隨訪至本研究結(jié)束均未再出血。因此，對(duì)于部分門靜脈高壓性食管胃曲張靜脈出血病人，必要時(shí)應(yīng)及時(shí)行轉(zhuǎn)換治療，從而改善生活質(zhì)量。

本研究所列舉的病例既往有肝硬化胃底靜脈曲張破裂出血史，內(nèi)鏡下行黏合劑聯(lián)合硬化劑治療后未再出血，提示胃靜脈曲張內(nèi)鏡下組織黏合劑聯(lián)合硬化劑注射治療是有效的。

總之，門靜脈高壓性胃靜脈曲張內(nèi)鏡下組織黏合劑聯(lián)合硬化劑注射治療可作為過(guò)渡治療方式，改善曲張靜脈狀態(tài)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。但部分病人仍應(yīng)擇期行外科手術(shù)或介入治療，以期較長(zhǎng)時(shí)間不出血。同時(shí)對(duì)于該類病人，應(yīng)作好門靜脈高壓其他并發(fā)癥的防治和肝臟功能檢測(cè)，以期早發(fā)現(xiàn)、早治療，進(jìn)而提高病人生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率。