李正萍 宋海慶

睡眠障礙是卒中后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，約95%的卒中患者發(fā)病后存在睡眠障礙[1-2]。同時(shí)，睡眠障礙也是卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并影響卒中患者的預(yù)后[3]。睡眠障礙主要分為失眠、嗜睡、睡眠相關(guān)呼吸障礙、晝夜節(jié)律睡眠-覺(jué)醒障礙、睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙、異態(tài)睡眠等[4]。失眠是卒中后常見(jiàn)的睡眠障礙類(lèi)型[5]，約56.7%(157/277)的卒中患者發(fā)病后出現(xiàn)失眠[6]。根據(jù)美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)出版的《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版的診斷標(biāo)準(zhǔn)，失眠被定義為難以開(kāi)始或維持睡眠，或在至少3個(gè)月內(nèi)每周至少3個(gè)晚上出現(xiàn)早醒[5]。卒中后失眠的發(fā)生除了通常的環(huán)境和抑郁癥因素外，還與卒中發(fā)生的位置相關(guān)[7]：幕上、左側(cè)大腦半球或丘腦旁葉卒中會(huì)減少非快速動(dòng)眼期睡眠時(shí)間；右側(cè)大腦半球卒中會(huì)減少快速動(dòng)眼期睡眠時(shí)間[8]。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法

1.1 心理療法

1.1.1認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)： CBT是目前最有希望且得到最廣泛應(yīng)用的心理療法，其通過(guò)糾正失眠時(shí)的無(wú)益思維模式，引導(dǎo)患者進(jìn)行理性的邏輯思考，從而改變對(duì)失眠的看法與態(tài)度，調(diào)整心理狀態(tài)，緩解失眠癥狀[12-13]。

由美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)制定的成人慢性失眠癥臨床實(shí)踐指南建議，所有成年失眠患者接受CBT，并歸為強(qiáng)烈推薦、中等程度證據(jù)等級(jí)[14]。CBT能夠改善卒中后失眠患者的睡眠質(zhì)量，且效果好于常規(guī)治療。Nguyen等[15]的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，CBT治療組(6例)的卒中后失眠患者，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)[16]平均得分由8.22分下降至6.03分，常規(guī)治療組(9例)卒中后失眠患者PSQI平均得分由8.33分下降至8.29分，PSQI評(píng)分越高，睡眠質(zhì)量越差；經(jīng)過(guò)調(diào)整基線協(xié)變量后，兩組患者治療前后PSQI評(píng)分的改善相差2.27分(95%CI：0.71～3.82)。Herron等[17]提出針對(duì)卒中患者的改良療法“CBTI+”，即通過(guò)更漸進(jìn)的方法減少患者在床上醒著的時(shí)間，并用該療法對(duì)5例卒中后失眠患者進(jìn)行了連續(xù)7周的干預(yù)，通過(guò)睡眠日記[18]和失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表[19]評(píng)估患者睡眠治療效果，其中3例患者不再失眠，所有患者有≥2項(xiàng)的睡眠日記參數(shù)相較于治療前改善，5例患者的失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表評(píng)分在治療后分別下降5、4、6、12、10分。上述2項(xiàng)研究分別為單中心隨機(jī)對(duì)照研究和病例報(bào)告，且對(duì)于失眠的入組標(biāo)準(zhǔn)不同，因此應(yīng)當(dāng)對(duì)結(jié)果持謹(jǐn)慎態(tài)度。

目前針對(duì)卒中后失眠患者CBT研究的報(bào)道尚不多見(jiàn)，主要原因可能是缺乏熟練的治療師[20]，線上CBT版本的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用或許可以成為一個(gè)突破口。

1.1.2生物反饋療法：腦電圖α波的頻率和波幅與個(gè)體覺(jué)醒狀態(tài)有關(guān)[21]，睡眠障礙患者多表現(xiàn)為α波形成慢且波幅低[22]。生物反饋療法作為在CBT基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種新型療法[23]，其治療機(jī)制可能是通過(guò)對(duì)患者的訓(xùn)練，使患者有意識(shí)地對(duì)α波進(jìn)行自我調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)α波成分序化，達(dá)到放松和改善睡眠的目的[21]。近年來(lái)，開(kāi)始有研究探索該療法在卒中后失眠患者中的應(yīng)用。

生物反饋療法有利于卒中后焦慮抑郁伴失眠患者的睡眠和情緒改善。杜曉霞等[24]針對(duì)卒中后焦慮抑郁伴失眠患者(30例)應(yīng)用4周的生物反饋療法，治療后患者睡眠時(shí)間由治療前(4.81±1.58) h增加至(7.30±1.34) h(P<0.01)；漢密爾頓焦慮量表[25]評(píng)分由治療前(17.50±8.41)分下降至(9.00±7.01)分(P<0.01)；漢密爾頓抑郁量表[26]評(píng)分由治療前(19.53±7.82)分下降至(9.23±4.42)分(P<0.01)。該療法也有利于卒中后失眠患者的睡眠和情緒改善。肖文武等[27]針對(duì)卒中后失眠患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)照組(24例)接受常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練和藥物治療，研究組(24例)在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用生物反饋療法。治療4周后，2組患者PSQI、抑郁自評(píng)量表[28]、焦慮自評(píng)量表[29]評(píng)分較治療前均明顯降低(均P<0.05)，且研究組的3項(xiàng)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。其中對(duì)照組PSQI評(píng)分治療前為(11.38±1.81)分，治療后為(8.67±1.37)分；研究組PSQI評(píng)分治療前為(10.96±1.50)分，治療后為(4.63±1.25)分。趙亞軍和王佳俠[30]開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照研究將目標(biāo)人群擴(kuò)大為卒中后睡眠障礙患者，結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)采用更客觀的多導(dǎo)睡眠圖[31]，對(duì)照組(48例)予以艾司唑侖片，研究組(48例)在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合生物反饋療法，療程為4周，結(jié)果表明，治療前兩組患者的睡眠效率、覺(jué)醒次數(shù)、睡眠潛伏期和睡眠總時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.01)；治療后，研究組上述4項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.01)。

相較于其他治療，生物反饋療法要求患者有一定認(rèn)知能力，能夠集中精力配合訓(xùn)練。因此，未來(lái)的研究中，分層比較該療法對(duì)不同認(rèn)知程度的卒中后失眠患者或不同的卒中后睡眠障礙類(lèi)型患者療效的差異是有意義的。

1.2 非侵入性腦刺激療法

1.2.1重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)：自1985年Barker等[32]首次對(duì)磁刺激進(jìn)行研究以來(lái)，rTMS治療失眠的相關(guān)研究逐漸開(kāi)展。Jiang等[33]針對(duì)慢性原發(fā)失眠患者進(jìn)行2周的rTMS干預(yù)，多導(dǎo)睡眠圖結(jié)果顯示，rTMS組相較于藥物治療組和心理治療組，在改善Ⅲ期和快眼動(dòng)睡眠時(shí)長(zhǎng)方面效果最好(均P<0.05)。經(jīng)過(guò)治療后，rTMS組Ⅲ期睡眠時(shí)長(zhǎng)由(45.35±6.17) min延長(zhǎng)至(77.41±11.06) min；快眼動(dòng)睡眠由(39.25±27.89) min延長(zhǎng)至(71.13±34.23) min(均P<0.05)。Huang等[34]針對(duì)廣泛性焦慮癥合并失眠患者的右頂葉進(jìn)行10 d的rTMS，結(jié)果顯示，真rTMS組PSQI評(píng)分較治療前顯著下降(F=15.826，P<0.01)，而假rTMS(指使用模擬設(shè)備，對(duì)受試者和操作者而言，模擬設(shè)備的外觀、聲音和感覺(jué)與真rTMS無(wú)差別，但不會(huì)對(duì)底層皮質(zhì)組織產(chǎn)生積極刺激)組評(píng)分較治療前無(wú)顯著下降(F=0.639，P=0.593)，兩組治療前后PSQI評(píng)分的改變有顯著差異(F=12.832，P=0.001)。以上研究結(jié)果表明，rTMS對(duì)于原發(fā)性失眠和繼發(fā)性失眠均有一定療效。

失眠患者可能處于超覺(jué)醒狀態(tài)，而這一狀態(tài)會(huì)激活甲狀腺功能軸，導(dǎo)致游離三碘甲狀腺原氨酸和游離四碘甲狀腺原氨酸等血清學(xué)指標(biāo)升高。有針對(duì)原發(fā)性失眠患者的研究結(jié)果表明，治療后rTMS組患者游離三碘甲狀腺原氨酸由(6.23±1.72) pmol/L降至(4.36±2.62) pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸由(14.87±6.07) pmol/L降至(12.23±5.13) pmol/L，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[33]。另一項(xiàng)針對(duì)急性缺血性卒中患者早期新發(fā)失眠的研究，在調(diào)整混雜因素后進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，高甲狀腺功能軸激活狀態(tài)是卒中早期新發(fā)失眠的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.635，95%CI：1.047～2.554，P=0.031)[35]。上述研究提示，及時(shí)應(yīng)用rTMS可能對(duì)卒中后失眠有一定的治療和(或)預(yù)防作用。

1.2.2經(jīng)顱交流電刺激(transcranial alternating current stimulation，tACS)：tACS通過(guò)調(diào)節(jié)靜息膜電位和離子通道改變大腦皮質(zhì)興奮性[36]。tACS可改善慢性失眠患者的睡眠質(zhì)量。一項(xiàng)研究將慢性失眠患者分為兩組，分別進(jìn)行4周的真tACS和假tACS治療(指所用設(shè)備對(duì)受試者和操作者而言，除不產(chǎn)生電刺激功能外，其余均與真tACS組完全相同)，刺激部位為前額部和乳突。經(jīng)過(guò)4周治療后，真tACS組患者失眠緩解率(失眠的臨床緩解定義為PSQI評(píng)分<5分)為 50%(15/30)，假tACS組緩解率為20%(6/30)，兩組患者的緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)[36]。因此，tACS可能成為一項(xiàng)針對(duì)慢性失眠的安全有效的干預(yù)措施。

盡管目前尚未見(jiàn)針對(duì)卒中后失眠患者的tACS療效報(bào)道，但基于現(xiàn)有的針對(duì)單純失眠患者的治療效果，未來(lái)將研究目標(biāo)人群細(xì)化為卒中后失眠患者是有意義的。

1.3 自然光療法

自然光療法是指通過(guò)使自然光中的短波藍(lán)色光譜作用于視交叉上核，調(diào)節(jié)人體睡眠—覺(jué)醒節(jié)律[37]。卒中后患者在康復(fù)期間通常久居室內(nèi)，缺乏自然光暴露，易導(dǎo)致睡眠節(jié)律障礙，有研究將自然光和標(biāo)準(zhǔn)燈光對(duì)卒中后失眠患者的影響進(jìn)行比較，標(biāo)準(zhǔn)燈光組(46例)患者居住于醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)燈光病房?jī)?nèi)，自然光組(44例)患者居住于模擬自然光照的病房?jī)?nèi)，其余設(shè)施與標(biāo)準(zhǔn)燈光組均一致。治療結(jié)束后，自然光組患者PSQI評(píng)分為(16.0±3.0)分，標(biāo)準(zhǔn)燈光組患者PSQI評(píng)分為(16.7±1.2)分，兩組PSQI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.74)[38]。這可能與兩組患者基線失眠的嚴(yán)重程度不匹配有關(guān)[39]。此外，兩組房間位置不同，導(dǎo)致日光入射角度和時(shí)間不同，也可能為干擾因素之一[40]。

目前，自然光療法治療卒中后失眠的研究數(shù)量較少，還無(wú)法得出自然光療法效果的結(jié)論，期待未來(lái)更多相關(guān)研究。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療法

2.1 針灸

針灸能夠疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)整陰陽(yáng)，減輕睡眠—覺(jué)醒功能區(qū)域的損害以及調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子等[41-42]。在近5年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，無(wú)論是普通針?lè)╗41-42]還是特殊針?lè)ㄈ缍榌43]、舌針[44]和眼針[45]等，均報(bào)道在治療后，針灸組卒中后失眠患者相較于單純接受藥物或假針灸(指盡管在操作環(huán)境、取穴與進(jìn)針?lè)绞缴暇樉慕M，但實(shí)際上針未刺入)的對(duì)照組，PSQI評(píng)分顯著降低。曹燕等[46]的研究中，納入了96例缺血性卒中后失眠患者，隨機(jī)分為針灸組和接受假針灸的對(duì)照組，治療4周后，兩組的PSQI評(píng)分均較治療前降低，治療后針灸組的PSQI評(píng)分低于對(duì)照組[(9.05±2.88)分比(11.07±3.30)分，P=0.004]，且針灸組治療前后的PSQI評(píng)分差值顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。

有研究表明，血清食欲肽A、5-羥色胺和去甲腎上腺素水平直接或間接參與針灸對(duì)睡眠的調(diào)節(jié)[47-48]，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究?，F(xiàn)有的針對(duì)卒中后失眠患者的研究中，針灸穴位多集中于百會(huì)穴、內(nèi)關(guān)穴和安眠穴等[46,49-51]，往往同時(shí)刺激多個(gè)穴位，難以確定和比較不同穴位的療效，進(jìn)而提高治療的精準(zhǔn)度和可衡量性。此外對(duì)失眠患者的入組標(biāo)準(zhǔn)不同，也降低了研究的可重復(fù)性和可比較性。

2.2 其他傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療法

除針灸外，其他傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)非藥物療法還包括推拿、足浴和五行音樂(lè)療法等。圍剿推拿療法在改善卒中后失眠患者睡眠質(zhì)量方面或優(yōu)于單純西藥治療。謝宇鋒等[52]觀察圍剿推拿療法對(duì)卒中后失眠患者睡眠質(zhì)量的影響，利用阿森斯失眠量表評(píng)分[53]來(lái)評(píng)估睡眠質(zhì)量，相較于使用失眠藥物的對(duì)照組，使用推拿療法的研究組患者治療前后評(píng)分的差別更大，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在一項(xiàng)研究中，研究組(34例)給予卒中后失眠患者柴胡加龍骨牡蠣湯加減方足浴治療，對(duì)照組(34例)給予溫開(kāi)水(加入食用色素至中藥色)足浴治療，應(yīng)用7 d后，研究組PSQI評(píng)分較治療前改善(P<0.05)，且研究組在治療前后PSQI評(píng)分的差別大于對(duì)照組(P<0.05)[54]。在另一項(xiàng)研究中，接受耳穴埋豆聯(lián)合五行音樂(lè)療法的卒中后睡眠障礙患者治療前后PSQI明顯大于單獨(dú)使用耳穴埋豆或五行音樂(lè)療法，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[55]。關(guān)于太極拳對(duì)卒中后失眠的療效現(xiàn)有研究尚不能明確[56-57]。

綜上所述，針對(duì)卒中后失眠，不同的非藥物療法各有特點(diǎn)。未來(lái)還需要針對(duì)卒中后失眠的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)、干預(yù)方法進(jìn)行更多高質(zhì)量研究，為建立規(guī)范化治療體系奠定基礎(chǔ)。