范鋒 郭新賓 徐浩文 權(quán)濤 袁永杰 魏森 李冬冬 張松 付宇 管生

血流導(dǎo)向裝置Pipeline密網(wǎng)支架是一種由75%的鎳鉻合金及25%的鉑絲線構(gòu)成的帶網(wǎng)孔的管型裝置，可以通過改善載瘤動脈的血流動力學(xué)達到解剖學(xué)治愈的效果[1]。雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)于2011年批準的Pipeline栓塞裝置(Pipeline embolization device,PED)適用范圍僅為頸內(nèi)動脈段大動脈瘤，但隨著臨床工作的進展，已有研究結(jié)果表明，對于超適應(yīng)證的非頸內(nèi)動脈段動脈瘤，PED同樣安全有效[2-4]。本研究分析應(yīng)用Pipeline密網(wǎng)支架治療顱內(nèi)動脈瘤患者的臨床資料，以頸內(nèi)動脈瘤為參考，評估其在治療大腦前動脈、前交通動脈、大腦中動脈及椎-基底動脈瘤等非頸內(nèi)動脈瘤時的安全性和短期有效性。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入自2015年1月至2020年2月經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)介入科應(yīng)用PED治療的125例(共127個動脈瘤)顱內(nèi)動脈瘤患者，其中男40例，女85例；年齡21～82歲，平均(55±12)歲；未破裂動脈瘤120個，破裂動脈瘤7個。根據(jù)動脈瘤的位置將患者分為頸內(nèi)動脈瘤組(87例共89個動脈瘤)和非頸內(nèi)動脈瘤組(38例共38個動脈瘤；包括大腦前動脈、前交通動脈、大腦中動脈和椎-基底動脈)。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》原則，且已通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(倫理號：KY 2018-098-02)。

納入標準：(1)經(jīng)DSA證實的顱內(nèi)動脈瘤，包括大型或巨大型動脈瘤、寬頸動脈瘤、串聯(lián)多發(fā)動脈瘤、梭形動脈瘤、夾層動脈瘤；(2)采用PED置入治療。

排除標準：(1)血管通路嚴重迂曲；(2)抗凝、抗血小板聚集治療禁忌證及對對比劑過敏者；(3)嚴重心臟功能或肝、腎功能障礙者。

1.2 資料收集

收集并比較兩組患者的基本資料和臨床資料，包括性別、年齡、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙，以及動脈瘤部位、最大徑(指瘤頸中點至動脈瘤瘤頂?shù)淖畲缶嚯x[5])及瘤頸大小、手術(shù)方式、手術(shù)結(jié)果(術(shù)后即刻療效)、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況及術(shù)后隨訪結(jié)果等。

高血壓病診斷標準：有高血壓病史，或住院時符合《中國高血壓防治指南(2018 年修訂版)》[6]標準。糖尿病診斷標準：有糖尿病史，或住院時符合《中國2型糖尿病防治指南(2020 年版)》[7]標準。吸煙定義為吸煙量≥1支/d，且持續(xù)時間超過1年[7]。飲酒定義為飲酒精量男性超過40 g/d，女性超過20 g/d，且持續(xù)時間超過5年[8]。

1.3 血管內(nèi)治療方法

患者取仰臥位，經(jīng)口氣管插管或喉罩置入全身麻醉，常規(guī)雙側(cè)腹股溝區(qū)消毒鋪巾。采用改良Seldinger技術(shù)穿刺股動脈置入8 F動脈導(dǎo)管鞘，如需填塞彈簧圈，同法對側(cè)股動脈置入5 F動脈導(dǎo)管鞘。穿刺成功后經(jīng)靜脈推注肝素(50～60 U/kg體質(zhì)量)使全身肝素化。所有患者術(shù)前常規(guī)行全腦血管造影及患側(cè)三維旋轉(zhuǎn)重組，精確測量動脈瘤大小、瘤頸寬度、載瘤動脈遠近段血管直徑。5 F多功能導(dǎo)管(美國EV3公司)配合0.035英寸(0.089 cm;長150 cm)泥鰍導(dǎo)絲(日本泰爾茂公司)，將8 F Envoy指引導(dǎo)管(美國強生公司)置于患側(cè)頸動脈或椎動脈頸段，將5 F或6 F Navien導(dǎo)管(美國美敦力公司)經(jīng)指引導(dǎo)管盡可能高地置入目標血管。配合0.014英寸(0.036 cm；長200 cm)微導(dǎo)絲(美國史賽克公司)將Marksman微導(dǎo)管(美國美敦力公司)經(jīng)Navien導(dǎo)管置入大腦中動脈或基底動脈遠端。Marksman微導(dǎo)管到位后，將PED輸送到位，采用反復(fù)推拉技術(shù)透視緩慢釋放支架以完全覆蓋動脈瘤瘤頸。PED釋放后即刻造影，顯示瘤腔內(nèi)對比劑滯留情況。術(shù)畢行VasoCT評估支架開放情況。

1.4 圍手術(shù)期管理

未破裂動脈瘤術(shù)前3～5 d口服常規(guī)劑量的雙聯(lián)抗血小板聚集藥物[阿司匹林腸溶片100 mg(1次/d)，氯吡格雷75 mg(1次/d)或替格瑞洛60 mg(2次/d)]；破裂動脈瘤患者，術(shù)中給予替羅非班(10 μg/kg)靜脈推注，微量泵持續(xù)泵入替羅非班[0.15 μg/(kg·min)]4～6 h，術(shù)后第1天泵完前2 h給予患者雙聯(lián)抗血小板聚集負荷量頓服(阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg或替格瑞洛300 mg)，此后改為常規(guī)劑量[阿司匹林100 mg(1次/d)，氯吡格雷75 mg(1次/d)或替格瑞洛60 mg(2次/d)]。術(shù)后6個月內(nèi)按照常規(guī)劑量嚴格雙抗治療。術(shù)后6個月行腦血管造影檢查，根據(jù)動脈瘤愈合情況和支架內(nèi)有無狹窄決定是否停用氯吡格雷或替格瑞洛，需繼續(xù)口服阿司匹林100 mg(1次/d)達1年以上。

1.5 評價標準

依據(jù)患者神經(jīng)系統(tǒng)體征并結(jié)合術(shù)中影像和術(shù)后MRI、CT或DSA復(fù)查結(jié)果，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥包括缺血并發(fā)癥和出血并發(fā)癥，缺血并發(fā)癥定義為栓子脫落、血管痙攣或支架內(nèi)血栓等原因引起的癥狀性缺血或死亡，出血并發(fā)癥定義為動脈穿孔、術(shù)后高灌注等原因引起的顱內(nèi)出血或死亡。術(shù)后6個月開始進行DSA隨訪，采用Raymond-Roy(RR)分級[9]評估動脈瘤閉塞效果。RRⅠ級為致密栓塞，瘤頸、瘤腔對比劑均不顯影；Ⅱ級為瘤體不顯影， 瘤頸部分顯影；Ⅲ級為動脈瘤腔對比劑滯留。完全閉合定義為術(shù)前RR Ⅲ級轉(zhuǎn)為RRⅠ級，近似閉合定義為術(shù)前RRⅢ級轉(zhuǎn)為RRⅡ級，未愈合定義為RR Ⅲ級；好轉(zhuǎn)定義為動脈瘤完全閉合和近似閉合。載瘤動脈狹窄定義為支架內(nèi)全程和(或)支架兩端5 mm節(jié)段內(nèi)管腔丟失，導(dǎo)致管腔狹窄率≥50%[10]。

采用改良Rankin量表(mRS)評分[11]評價癥狀改變情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

125例患者共127個動脈瘤行PED介入治療，PED置入成功率為100.0%。非頸內(nèi)動脈瘤組38例共38個動脈瘤中，前循環(huán)遠端動脈瘤中大腦前動脈5例(A1段1例，A2段3例，A3段1例)，大腦中動脈15例(M1段14例，M2段1例)，前交通動脈3例；后循環(huán)動脈瘤中椎動脈V4段10例，累及基底動脈5例(包括病變位于基底動脈或同時累及椎動脈和基底動脈)，其中10例考慮夾層動脈瘤。

2.1 兩組患者基本、臨床資料的比較

兩組患者年齡、瘤頸大小、動脈瘤最大徑及糖尿病、吸煙患者比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。非頸內(nèi)動脈瘤組患者高血壓病、飲酒患者比例均明顯高于頸內(nèi)動脈瘤組，女性及術(shù)前動脈瘤未破裂患者比例均低于頸內(nèi)動脈瘤組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的比較

頸內(nèi)動脈瘤組共6例(6.9%)發(fā)生圍手術(shù)期并發(fā)癥，其中術(shù)中顱內(nèi)出血1例(1.1%)，術(shù)后顱內(nèi)出血2例(2.3%)，癥狀性缺血3例[3.4%；1例因術(shù)中血管痙攣致腦梗死，表現(xiàn)為一過性偏側(cè)肢體肌力減退(Ⅲ級)，保守治療后好轉(zhuǎn)；1例為術(shù)中血栓形成，表現(xiàn)為偏側(cè)肢體肌力減退(Ⅳ級)，藥物溶栓后癥狀消失；1例為約術(shù)后4 h血栓形成致載瘤動脈閉塞，表現(xiàn)為偏側(cè)肢體肌力減退(Ⅲ級)，介入治療后癥狀消失]；非頸內(nèi)動脈瘤組圍手術(shù)期發(fā)生缺血事件1例(2.6%；患者為53歲男性，基底動脈迂曲擴張癥，采用2枚PED治療，術(shù)后左側(cè)肢體肌力Ⅲ級，mRS評分4分)，無出血事件發(fā)生。兩組圍手術(shù)期并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.614，P=0.255)；出血并發(fā)癥、缺血并發(fā)癥發(fā)生率兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[P值分別為0.554(Fisher確切概率法)、1.000(χ2=0.000)]。頸內(nèi)動脈瘤與前循環(huán)、后循環(huán)遠端動脈瘤并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為0.578、0.000，P值分別為0.447、1.000)。

表1 兩組經(jīng)Pipeline栓塞裝置治療的顱內(nèi)動脈瘤患者基本資料及臨床資料的比較

2.3 兩組患者術(shù)后6個月治療效果的比較

68例患者(68個動脈瘤)完成了隨訪并行DSA檢查，其中頸內(nèi)動脈瘤組50例，非頸內(nèi)動脈瘤組18例。頸內(nèi)動脈瘤組50個動脈瘤中，完全閉合40個(80.0%)，近似閉合6個(12.0%)，好轉(zhuǎn)46個(92.0%)，未愈合4個(8.0%)。非頸內(nèi)動脈瘤組18個動脈瘤中，完全閉合11個，近似閉合3個，好轉(zhuǎn)14個，未愈合4個；其中前循環(huán)遠端動脈瘤隨訪12個，11個好轉(zhuǎn)(10個完全閉合，1個近似閉合)，1個未愈合；后循環(huán)動脈瘤隨訪6個，3個好轉(zhuǎn)(1個完全閉合，2個似閉合)，3個愈合。兩組患者動脈瘤的完全閉合率及好轉(zhuǎn)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為1.612、1.391，P值分別為0.204、0.238)。頸內(nèi)動脈瘤組與非頸內(nèi)動脈瘤組中前循環(huán)遠端動脈瘤完全閉合率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)，好轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000，F(xiàn)isher確切概率法)。頸內(nèi)動脈瘤組與非頸內(nèi)動脈瘤組中后循環(huán)遠端動脈瘤完全閉合率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.966，P=0.005)，好轉(zhuǎn)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021，F(xiàn)isher確切概率法)。

2.4 非頸內(nèi)動脈瘤組隨訪載瘤動脈變化情況

非頸內(nèi)動脈瘤組18例DSA隨訪患者術(shù)前載瘤動脈直徑為1.5～6.8 mm ,平均(2.8±1.1) mm。術(shù)后6個月隨訪中，載瘤動脈均無狹窄(狹窄率<50%)，載瘤動脈直徑為1.6～6.6 mm ,平均(2.6±1.1) mm，術(shù)前與隨訪載瘤動脈直徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.498，P=0.622)。

典型病例女，65歲，因“突發(fā)意識喪失13 d”于2019年3月23日入診鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)介入科?；颊哂谌朐呵?3 d 突發(fā)意識喪失，當?shù)蒯t(yī)院MRI檢查提示左側(cè)額葉及顳葉急性期腦梗死、右側(cè)大腦前動脈A3段動脈瘤，行溶栓治療后意識清楚，但言語不利，為求進一步診治轉(zhuǎn)至我院?；颊呒韧哐獕翰?0年余，最高血壓220/150 mmHg，規(guī)律服藥，血壓控制在150/90 mmHg以下；5年前因反復(fù)腦梗死而發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸內(nèi)動脈重度狹窄，行顱內(nèi)動脈支架置入術(shù)；糖尿病3個月，規(guī)律口服藥物治療，治療效果不詳。入院體格檢查：意識清楚、言語不利；雙側(cè)瞳孔直徑3 mm，對光反射靈敏；四肢肌力Ⅴ級，頸軟無抵抗，腦膜刺激征陰性。術(shù)前DSA示右側(cè)大腦前動脈A3段動脈瘤(圖 1a)，動脈瘤形態(tài)不規(guī)則，不能排除夾層動脈瘤可能，且瘤頸較寬，單純彈簧圈填塞困難；載瘤動脈纖細伴局部迂曲狹窄，球囊或支架輔助治療需兩套微導(dǎo)管系統(tǒng)并行，操作空間有限。

血流導(dǎo)向裝置操作相對簡單，且遠期愈合率高，故擬行“顱內(nèi)動脈瘤血流導(dǎo)向治療術(shù)”。支架置入術(shù)后即刻造影示對比劑明顯滯留(圖1b)。術(shù)后VasoCT示支架位置可，貼壁良好(圖1c)。術(shù)后8個月后DSA隨訪,示右側(cè)大腦前動脈瘤完全閉合,載瘤動脈通暢(圖1d)。

3 討論

基于PED治療彈簧圈栓塞失敗動脈瘤的研究(the Pipeline for uncoilable or failed aneurysms study，PUFS)[12]，PED 最初用于治療頸內(nèi)動脈巖骨段到垂體上動脈段的大型或巨大型顱內(nèi)動脈瘤。但是臨床實踐過程中，Pipeline密網(wǎng)支架在顱內(nèi)其他位置血管動脈瘤的治療上也有較好的臨床效果。本研究對單中心125例接受PED治療的頸內(nèi)動脈瘤和非頸內(nèi)動脈瘤患者進行圍手術(shù)期并發(fā)癥和短期隨訪動脈瘤愈合情況分析發(fā)現(xiàn)，PED治療非頸內(nèi)動脈瘤組與頸內(nèi)動脈瘤組在圍手術(shù)期出血、缺血方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組在短期隨訪中的動脈瘤完全閉合率及好轉(zhuǎn)率之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

自PED在頸內(nèi)動脈瘤成熟應(yīng)用以來，神經(jīng)介入醫(yī)師開始探索其在非頸內(nèi)動脈瘤中應(yīng)用的安全性和有效性，尤其是前循環(huán)遠端復(fù)雜動脈瘤。Lin等[13]研究發(fā)現(xiàn)，采用PED治療28例前循環(huán)遠端動脈瘤患者，圍手術(shù)期(<30 d)并發(fā)癥的發(fā)生率為10.7%(3例)；平均隨訪7.7個月后，動脈瘤的完全閉合率達到77.8%(21/27)；平均隨訪10.7個月后，患者良好預(yù)后(mRS 評分0～2分) 率為96.4%(27/28)。Yavuz等[14]采用PED對21例大腦中動脈瘤患者進行治療，結(jié)果顯示，僅2例患者出現(xiàn)了圍手術(shù)期并發(fā)癥(1例蛛網(wǎng)膜下腔出血，1例缺血)，隨訪發(fā)現(xiàn)動脈瘤完全閉合率約84.0%(21/25)。Martínez-Galdámez等[15]采用PED治療25例前循環(huán)遠端動脈瘤，結(jié)果顯示，有3例患者發(fā)生了圍手術(shù)期并發(fā)癥，但無患者死亡；術(shù)后6個月復(fù)查血管造影提示，14個(64%,14/22)動脈瘤完全性閉塞。本研究中，23例前循環(huán)遠端動脈瘤患者經(jīng)PED治療后，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為0，術(shù)后6個月隨訪時，12例采用DSA隨訪者中，10例動脈瘤完全閉合，且與頸內(nèi)動脈瘤組相比，前循環(huán)動脈瘤患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及動脈瘤完全閉合率之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。此結(jié)果說明，Pipeline密網(wǎng)支架治療前循環(huán)遠端動脈瘤與頸內(nèi)動脈瘤相比同樣安全有效。雖然理論上，位于前循環(huán)遠端的動脈瘤通常較小，操作上對技術(shù)要求更高；位于血管分叉處的動脈瘤術(shù)中有栓塞分支血管致缺血事件發(fā)生的風(fēng)險[16]，但可以通過嚴格把控適應(yīng)證，選擇合適的患者，挑選最佳放置支架的部位，加強圍手術(shù)期管理，以達到最大程度上減少圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生。

與PED治療前循環(huán)遠端動脈瘤相比，PED治療后循環(huán)動脈瘤的研究相對比較少。Phillips等[17]發(fā)現(xiàn)，采用PED治療32例后循環(huán)動脈瘤患者，隨訪半年及1年的完全閉合率分別為85.7%(24/28)和95.6%(22/23)，有3例(14.3%，3/21)椎-基底動脈瘤發(fā)生了穿支梗死事件，但無患者死亡。但同時，他們認為，應(yīng)用PED治療后循環(huán)動脈瘤與頸內(nèi)動脈瘤相比，發(fā)生穿支梗死的概率可能更高。還有一些小樣本的研究取得了類似的結(jié)果[18-19]。本研究也證實了PED治療后循環(huán)動脈瘤的安全性及有效性。本研究結(jié)果提示，在15例后循環(huán)動脈瘤患者的治療過程中，未發(fā)生動脈瘤破裂致蛛網(wǎng)膜下腔出血事件，僅1例(1/15)患者發(fā)生缺血并發(fā)癥，為53歲男性，基底動脈迂曲擴張癥，采用雙PED加彈簧圈治療后出現(xiàn)肢體癱瘓癥狀，考慮與自身血管條件及多支架套疊導(dǎo)致的血栓形成有關(guān)。此外，6個月的隨訪數(shù)據(jù)提示，后循環(huán)動脈瘤的完全閉合率和好轉(zhuǎn)率與頸內(nèi)動脈瘤組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P﹤0.05)，頸內(nèi)動脈瘤高于后循環(huán)動脈瘤。這可能與本組患者后循環(huán)夾層動脈瘤占比較高(10例)，而后循環(huán)夾層動脈瘤治療效果通常較差有關(guān)[20]。Kallmes等[21]進行的回顧性分析認為，PED治療前循環(huán)小型頸內(nèi)動脈瘤時并發(fā)癥發(fā)生率(5.1%)最低，在治療后循環(huán)大型動脈瘤時，治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率(40.0%)較高，因此對于后循環(huán)巨大夾層動脈瘤，密網(wǎng)支架治療的療效和適應(yīng)證需要進一步研究。

此外，PED引起的穿支事件是一個不能忽視的問題，這也是適應(yīng)證尚未拓展到非頸內(nèi)動脈的一個重要原因。Cagnazzo等[22]對血流導(dǎo)向裝置治療前循環(huán)遠端未破裂動脈瘤研究做了一項Mate分析，結(jié)果顯示，血流導(dǎo)向裝置置入后覆蓋分支或穿支動脈率為6.3%～23.8%，圍手術(shù)期癥狀性并發(fā)癥發(fā)生率為3%～3.5%。本研究非頸內(nèi)動脈組圍手術(shù)期癥狀性缺血并發(fā)癥僅1例，考慮與PED覆蓋的分支或穿支血管的改變是一個緩慢發(fā)生并且持續(xù)形成側(cè)支代償?shù)倪^程有關(guān)。Zhou等[23]對血流導(dǎo)向裝置治療并發(fā)癥做了一項Meta分析，結(jié)果顯示，載瘤動脈狹窄率高達10.4%，這與本研究有較大的差異，考慮與本研究嚴格的雙抗藥物治療方案和較短的隨訪時間相關(guān)。因此，對于PED治療前循環(huán)遠端、后循環(huán)動脈瘤的患者，可以通過延長抗血小板聚集治療的時間，以期最大程度減少術(shù)后穿支事件和載瘤動脈狹窄的發(fā)生。

本研究通過一個相對較大樣本分析，以PED治療頸內(nèi)動脈瘤為參考，探究PED治療非頸內(nèi)動脈瘤的安全性和有效性。本研究仍存在一些局限性，首先本研究屬于回顧性研究，存在選擇偏倚；另外，隨訪率低，臨床資料不詳盡，有較多可能影響結(jié)果的指標未納入，可能對結(jié)論產(chǎn)生影響；且該研究選擇的時間跨度較長，手術(shù)經(jīng)驗逐漸增加和介入栓塞材料的發(fā)展可能會對圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生產(chǎn)生影響；個別患者短期內(nèi)多次隨訪可能會對動脈瘤閉合率造成低估。關(guān)于本研究結(jié)果需要一項大型的前瞻性研究來證實。

綜上所述，與頸內(nèi)動脈瘤相比，PED治療顱內(nèi)非頸內(nèi)動脈瘤，包括大腦前動脈、前交通動脈、大腦中動脈及椎-基底動脈的動脈瘤，不增加圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，短期效果明確，對于促進動脈瘤愈合也起到積極作用。