沈栩軒 張厚地 徐佳麗 鄒正興 賈澤天 符荷琯 李斌 段煉 韓聰

煙霧病是一種原因不明的慢性缺血性腦血管疾病，以雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端和(或)大腦前、中動脈起始段逐漸狹窄以至閉塞，顱底穿支動脈代償性擴張為特征[1]。煙霧病的臨床癥狀包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血、頭痛以及癲癇等[2]。認知功能障礙雖然不是煙霧病傳統(tǒng)意義上的臨床癥狀，但近年來受到越來越多的關注，有研究表明，煙霧病患者認知功能損傷的出現(xiàn)可能早于其他臨床癥狀，是煙霧病重要的早期臨床表現(xiàn)之一[3]。

目前有關煙霧病認知功能的研究發(fā)現(xiàn)，煙霧病引起的認知功能障礙可出現(xiàn)在智力、執(zhí)行功能、信息處理速度、記憶、視空間等不同認知域，且通常與卒中部位有密切關系[4-8]。部分研究還發(fā)現(xiàn)，認知功能障礙的發(fā)生受到年齡、受教育程度及其他臨床危險因素的影響[9]。隨著影像學技術的不斷發(fā)展，越來越多的煙霧病患者在尚未發(fā)生嚴重卒中事件前就被發(fā)現(xiàn)，而這部分患者也會表現(xiàn)出不同程度和不同類型的認知功能損傷[10]。本研究收集了成人煙霧病患者的臨床信息、影像學信息以及較完整的各個認知域功能狀態(tài)，希望能夠?qū)熿F病患者總體的認知功能狀態(tài)，以及不同影像學表現(xiàn)對認知功能的影響有更加清晰的認識。

1 對象與方法

1.1 對象

前瞻性連續(xù)納入解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心神經(jīng)外科2018年12月至2021年12月期間收治的成人煙霧病患者并入病例組。

納入標準：(1)年齡≥18歲，右利手；(2)經(jīng)全腦血管造影診斷符合2012年日本厚生省煙霧病診斷標準[2]；(3)未接受腦血管重建術治療；(4)由頭部MRI及頭部CT確認近期(發(fā)病前3個月)無新發(fā)腦梗死或者腦出血。

排除標準：(1)存在影響認知功能的疾病，如阿爾茨海默癥、帕金森病、精神分裂癥及其他影響認知功能的全身性疾??；(2)由于視力、聽力及雙手運動障礙不能獨立完成所有認知功能量表評分；(3)病史或者影像學提示發(fā)病前3個月內(nèi)有卒中事件發(fā)生；(4)受教育年限不足9年。病例組患者的入選流程圖見圖1。

對照組：納入與病例組患者年齡、性別、受教育程度相匹配的同期健康體檢人群作為健康對照組，對照組行經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)排除顱內(nèi)血管病變，并且既往無卒中病史。

本研究方案經(jīng)解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心倫理委員會審批通過(倫理號：ky-2018-6-60)。所有煙霧病患者或其家屬及健康對照受試者簽署了知情同意書。

1.2 資料收集

收集所有入組患者的一般人口學資料(包括性別、年齡、受教育年限等)及臨床資料如腦血管疾病危險因素(高血壓病、糖尿病、高脂血癥及高同型半胱氨酸血癥)、影像學檢查結(jié)果、心理量表及認知功能量表評估結(jié)果，并將癥狀首次發(fā)生至入住我院接受治療的當天定義為為發(fā)病至入院時間。

血液實驗室檢查(采取至少空腹8 h后的晨血)：血清同型半胱氨酸水平(正常參考范圍：5～15 μmol/L[11])。高血壓病、糖尿病、高脂血癥的診斷標準分別參考《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[12]、《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[13]、《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[14]。

1.3 影像學分組

影像學分組標準：(1)無卒中:MRI(軸面及矢狀面T1、T2加權成像，擴散加權成像，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列)示無近期或遠期大腦皮質(zhì)梗死證據(jù)，無基底節(jié)梗死證據(jù)，無腦干或小腦梗死證據(jù)，無近期或遠期腦內(nèi)出血證據(jù)。大腦皮質(zhì)下白質(zhì)中可能存在小的高信號病灶，但在T2加權成像上無大于最大徑8 mm的任意截止值，也無囊性信號[10]。(2)既往腦梗死或腦出血：既往腦梗死，患者發(fā)病3個月前有缺血性卒中發(fā)生病史且3個月內(nèi)無卒中癥狀發(fā)作，入院行MRI影像篩查，根據(jù)擴散加權成像上未呈現(xiàn)高信號以排除急性卒中，結(jié)合T1加權成像序列低信號、T2加權成像序列高信號明確病灶(直徑>8 mm)為陳舊性腦梗死；既往腦出血，患者發(fā)病3個月前有出血性卒中發(fā)生病史且3個月內(nèi)無腦出血癥狀發(fā)作，入院行MRI影像篩查，病灶在T1、T2加權成像及擴散加權成像及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列上均呈低信號[10]。將病例組患者依據(jù)影像學分組標準分為無卒中組、既往腦梗死組和既往腦出血組3個亞組，以分析不同亞組間心理狀態(tài)及認知功能的差異。

1.4 心理狀態(tài)及認知功能評估方法

對所有煙霧病患者及健康對照受試者進行完整的認知功能和心理量表評估，煙霧病患者入院第2～4天評估，對照組于接受受試當天進行評估，每次評估約40 min。

評估內(nèi)容包括：(1)抑郁狀態(tài)，采用漢密爾頓抑郁量表17項(Hamilton rating scale for depression-17 item,HAMD-17)[15]評估患者的抑郁癥狀，總分<7分為正常，7～16分表示可能有抑郁癥，17～24分表示肯定有抑郁癥，>24分表示嚴重抑郁癥。(2)自理能力評估，采用日常生活能力(activity of daily living,ADL)量表[16]評估，總分為14～56分，14分為完全正常，>14分為有不同程度的自理能力下降。(3)整體認知功能評估，有研究表明，蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment,MoCA)量表在篩查輕、中度認知功能障礙中具有較高的敏感度和特異度[17-19]。采用MoCA量表進行整體認知功能評估，測試范圍包括視空間與執(zhí)行能力、命名能力、注意力、計算力、語言能力、抽象思維、延遲回憶、定向力，滿分30分，根據(jù)《2019年中國血管性認知障礙診治指南》，對于受教育年限7年及以上者，MoCA量表評分≤24分為認知功能障礙[20]。(4)各個認知域能力評估，記憶力采用中文聽覺詞語學習測試(Chinese auditory verbal learning test,CAVLT)量表評估(CAVLT 1、2、3分別代表受試者在聽完醫(yī)師第1、2、3次讀完詞語后即刻復述出來正確的詞語數(shù)量，CAVLT 10代表受試者在完成前3次復述10 min后未經(jīng)提示下復述出來正確的詞語數(shù)量)，得分越高表示記憶功能越好[21]。執(zhí)行功能采用連線測試B(trail making test B,TMTB)評估，耗時越長表示執(zhí)行功能越差；信息處理速度應用連線測試A(trail making test A，TMTA)，耗時越長表示信息處理速度越差[4]。語言表達能力采用波士頓命名測試-30項(Boston naming test-30，BNT-30)評估，得分越高表示語言表達能力越好[22]。視空間能力采用畫鐘測試(clock drawn test，CDT)評估，得分越高表示視空間能力越好[23]。

所有測試由一名經(jīng)過專業(yè)神經(jīng)心理學培訓的醫(yī)師在安靜場所內(nèi)完成。

1.5 認知功能分組

將所有煙霧病患者依據(jù) MoCA量表評分結(jié)果分為認知功能正常組(MoCA評分>24分)與認知功能障礙組(MoCA評分≤24分)，分析兩組患者的一般人口學資料及心理、認知功能量表評分的差異，分析影響認知功能異常的獨立影響因素。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計學特征

共納入392例成人煙霧病患者，其中男215例，女177例；年齡18～71歲，中位年齡43.00(33.00,51.00)歲；受教育年限9～19年，中位年限12(9,15)年。對照組共納入82名健康成年人，其中男43例，女39例；年齡為18～65歲，中位年齡41.00(29.75，50.00)歲；受教育年限為9～24年，中位年限為12(9,15)年。病例組與對照組年齡、性別、受教育年限差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 病例組與對照組心理狀態(tài)及認知功能評估結(jié)果的比較

2.2.1ADL比較：病例組患者342例(87.2%)ADL完全正常，50例(12.8%)存在不同程度的功能下降。兩組ADL量表評分差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。見表1。

2.2.2抑郁狀態(tài)的比較：對照組心理狀態(tài)正常；病例組281例(71.7%)正常，98例(25.0%)可能有抑郁癥，12例(3.1%)肯定有抑郁癥，1例(0.3%)為嚴重抑郁癥。病例組HAMD評分為0～28分，中位評分4.00(2.00,7.00)分；對照組HAMD評分為1～7分，中位評分3.00(2.00,4.00)分，病例組HAMD評分明顯高于對照組(P=0.01)。見表1。

2.2.3認知功能比較：總體認知功能方面，病例組MoCA量表評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；133例(33.9%)患者認知能力正常，259例(66.1%)患者認知功能障礙。

在各個認知域方面，病例組患者的TMTA、TMTB耗時均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)； CAVLT 1、2、3、10評分及CDT、BNT-30評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)。見表1。

表1 病例組成年煙霧病患者與對照組健康體檢者一般資料及認知功能比較

2.3 無卒中組、既往腦梗死組和既往腦出血組一般資料及心理狀態(tài)、認知功能的比較

392例煙霧病患者中，既往無卒中患者135例(34.4%)，既往發(fā)生卒中患者257例，其中腦梗死208例，腦出血49例。

無卒中組、既往腦梗死組、既往腦出血組患者年齡、性別、發(fā)病至入院時間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；3組患者受教育年限差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，無卒中組患者受教育年限明顯高于既往腦梗死組(P<0.05)。卒中危險因素方面，3組患者間高脂血癥患者比例差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，糖尿病、高血壓病、高同型半胱氨酸血癥患者比例3組間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。3組患者間HAMD評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；ADL量表評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，既往腦梗死組和既往腦出血組ADL量表評分明顯高于無卒中組(均P<0.05)，既往腦梗死組與既往腦出血組ADL量表評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2，圖2，圖3。

認知功能方面，3組間各項認知功能評分差均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)。各組兩兩比較結(jié)果表明，無卒中組的TMTA耗時、TMTB耗時明顯低于腦梗死組和腦出血組(均P<0.05)，MoCA量表評分及CAVLT 1、2、3評分和CAVLT 10、BNT、CDT評分均明顯高于腦梗死組和腦出血組(均P<0.05)；既往腦梗死組與既往腦出血組各項認知功能量表評分差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表2和圖4。

表2 基于影像學分型的不同分型成人煙霧病患者間的一般資料及認知功能比較

2.4 成人煙霧病患者認知功能障礙的影響因素分析

2.4.1單因素分析結(jié)果：392例成人煙霧病患者中，認知功能正常組患者133例，認知功能障礙組患者259例。單因素分析結(jié)果顯示，認知功能正常組與認知功能障礙組患者間年齡、性別、受教育年限和既往腦梗死、腦出血分型及高血壓病、高脂血癥、糖尿病差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

2.4.2多因素Logistic回歸分析結(jié)果：將單因素分析中P<0.1的變量納入多因素Logistic回歸中，結(jié)果顯示，年齡越大、受教育年限越少及影像學分型中既往腦梗死、既往腦出血分型為成人煙霧病患者發(fā)生認知功能障礙的獨立危險因素(均P<0.05)。見表3。

3 討論

煙霧病是一種慢性進展性的腦血管病，由于長期缺血以及卒中事件引起的腦認知功能障礙受到了越來越多的關注。本研究結(jié)果顯示，成人煙霧病患者可能存在抑郁及廣泛的認知功能障礙，包括執(zhí)行功能、信息處理速度、瞬時及延時記憶、語言命名功能以及視空間能力等，而年齡、受教育年限和既往卒中事件(包括腦梗死和腦出血)是影響成人煙霧病患者認知功能的重要因素。

目前認為煙霧病引起的認知功能障礙屬于血管性認知障礙的范疇，1985年有研究者對煙霧病認知功能障礙進行了首次研究報道[24]。由于煙霧病主要的臨床表現(xiàn)以缺血發(fā)作和卒中為主，既往對該病認知功能狀態(tài)的研究較少。而隨著無創(chuàng)性腦血管檢查技術的普及，越來越多煙霧病患者在疾病早期或者臨床癥狀較輕時被檢出，這部分患者的認知功能狀態(tài)對于他們的日常生活能力十分重要，認知功能狀態(tài)也是判斷此類患者腦缺血程度的重要參考依據(jù)，因此煙霧病患者的認知功能研究受到了越來越多的關注，同時這部分尚處于疾病早期或癥狀較輕的患者是研究認知功能自然史的良好樣本，需要對這部分患者動態(tài)觀察研究。Karzmark等[4]對36例煙霧病患者進行認知功能評估發(fā)現(xiàn)，31%的煙霧病患者存在認知功能障礙，尤其是執(zhí)行功能和語言命名功能，但記憶力受損不明顯。Festa等[5]對29例煙霧病患者的認知功能評估顯示，20例患者表現(xiàn)出一定程度的認知功能障礙，主要表現(xiàn)為信息處理速度、言語和記憶能力以及執(zhí)行功能；同時，有28%的患者處于中度至重度抑郁狀態(tài)。本研究結(jié)果同樣顯示，成人煙霧病患者存在多個認知域的認知功能障礙，這與既往研究的結(jié)果基本一致，但大部分患者的認知功能障礙較輕。本組成人煙霧病患者中，認知功能障礙的發(fā)生率為66.1%，而既往研究報道的煙霧病認知功能障礙發(fā)生率為23.0%～71.4%[4-5,8,10,25-26]，這些結(jié)果的差異考慮與入組病例的選擇和評估標準的不統(tǒng)一有關。如何將不同研究的樣本納入一個統(tǒng)一的標準下進行評估，可能是此類研究下一步的重點工作。此外，我們還對煙霧病患者的心理狀態(tài)進行了評估，發(fā)現(xiàn)71.7%無抑郁狀態(tài)，25.0%可能有抑郁癥，3.1%肯定有抑郁癥，0.3%為嚴重抑郁癥，絕大部分患者心理狀態(tài)尚可，這與其他文獻結(jié)果基本一致[4-5,10]。

表3 認知功能正常組與認知功能障礙組患者一般資料及影像學分型比較結(jié)果及認知功能障礙的危險因素的多因素分析結(jié)果

煙霧病認知功能障礙的機制尚不明確。目前普遍認為可能由兩方面的原因造成，一是由于部分腦組織長期低灌注[27]，二是由于自然病程中出現(xiàn)的卒中事件所引起[6]。為明確卒中事件是否對煙霧病患者的認知功能造成影響，本研究將煙霧病患者分為無卒中組、既往腦梗死組、既往腦出血組3個亞組，3組間比較顯示，無卒中組認知功能水平顯著優(yōu)于既往腦梗死組及既往腦出血組，既往腦梗死組與既往腦出血組之間認知功能差異無統(tǒng)計學意義。同時，本研究結(jié)果表明，無卒中煙霧病患者雖較既往腦梗死和既往腦出血患者認知功能損傷比例和程度輕，但仍存在一定程度的認知功能障礙，這一結(jié)果進一步表明，煙霧病本身的長期低灌注也能對煙霧病的認知功能造成損害。He等[3]對21例無癥狀煙霧病患者、19例伴腦梗死的煙霧病患者和20例健康對照者的認知功能進行對比分析發(fā)現(xiàn)，無癥狀煙霧病患者在智力、空間想象、工作記憶和計算力等方面均較健康對照者有不同程度地下降，提示無癥狀煙霧病患者的各種認知功能障礙可能先于腦梗死等其他臨床癥狀出現(xiàn)，可能是長期低灌注造成的結(jié)果。Karzmark等[10]對30例無卒中的煙霧病患者進行認知測試，結(jié)果顯示，23%存在認知功能障礙，其中執(zhí)行功能、思維效率和語言功能是能力受損最嚴重的認知域，而記憶力則相對完整。這些研究均表明，即使未發(fā)生卒中事件，長期低灌注對煙霧病認知功能的影響也不容忽視，這一發(fā)現(xiàn)有重要的臨床意義。因為目前腦血管重建手術是阻止煙霧病患者臨床癥狀進展(尤其是缺血癥狀)和改善卒中發(fā)病率的首選治療方法，但是對于術前無明顯腦血管事件以及臨床癥狀較輕的患者，既往的研究和指南中，對于是否要進行腦血管重建手術治療仍存在爭議[2]，而在這部分患者當中認知障礙的治療必要性往往被忽視了。目前手術治療對于煙霧病患者認知功能的影響尚存在爭議，在一項對84例煙霧病患者血管重建手術干預前后6個月認知功能的研究結(jié)果表明，術后12例(14%)認知功能明顯下降，9例(11%)認知功能改善，63例(75%)認知功能無變化[28]。另一項對25例煙霧病患者血管重建術后12個月的認知功能及神經(jīng)影像學研究表明，術后總智商、操作智商、知覺組織、加工速度和Stroop測驗得分均有顯著變化，手術可以提高成年煙霧病患者的處理速度和注意力，從影像學上分析白質(zhì)束(包括上縱束)的各向異性分數(shù)較術前增加[29]。因此基于本研究的基線數(shù)據(jù)，我們將對患者進行前瞻性研究，隨訪分析手術干預治療對于煙霧病患者認知功能是否有改善。如果未來能在手術適應證中引入認知功能評估的相關內(nèi)容，可能會引起這部分患者治療指征的重要改變。

除卒中外，本研究結(jié)果還表明，年齡和受教育年限是認知功能的重要影響因素。在既往的研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，蘇佳斌等[9]研究發(fā)現(xiàn)，年齡和受教育年限對認知有重要影響，原因可能是受教育程度高者通過學習得到的經(jīng)驗知識，在一定程度上彌補煙霧病本身對于患者認知的影響。

本研究是一項全面評估成人煙霧病患者認知功能狀態(tài)并分析相關影響因素的大樣本研究，但仍存在以下不足：(1)本研究為單中心研究，可能對于樣本的選擇造成偏倚；(2)對于既往腦梗死和腦出血成人煙霧病患者，由于尚未進行梗死腦區(qū)和出血腦區(qū)的劃分，因此不同腦區(qū)對于認知功能障礙影響的差異性，有待進一步研究明確；(3)不同健康對照者之間，存在不同認知水平的差異，這也是與其他研究結(jié)果有一定差異的原因之一;(4)由于健康對照組需要自愿接受并符合匹配條件，因此對照組的數(shù)量并未達到與病例組一一匹配。

總之，成人煙霧病患者存在廣泛、不同程度不同領域的認知功能障礙，既往腦梗死或腦出血等卒中事件對煙霧病患者的認知功能有顯著的影響，但未發(fā)生卒中患者同樣有不同程度的認知功能障礙。年齡、受教育程度以及卒中事件是我們在進行煙霧病評估當中需要格外關注的因素。個體化地詳細評估認知功能狀態(tài)對于煙霧病的治療至關重要，可能是改變今后煙霧病治療原則的重要一環(huán)。