王 娜 劉 紅 吳衛(wèi)志 張朝霞 周桂芝 施仲香 張福仁

山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

多形紅斑(erythema multiforme, EM)是一種急性自限性疾病，典型的皮疹表現(xiàn)為靶型損害或虹膜狀皮疹，好發(fā)于肢體末端，可分為孤立的皮膚和黏膜皮膚結合型。通常與對病毒(主要是單純皰疹病毒類型)以及藥物的超敏反應有關。EM被認為是與Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解(TEN)相獨立的疾病[1]。根據(jù)時間進程，可以區(qū)分急性、復發(fā)性和慢性持續(xù)性表現(xiàn)。

EM發(fā)生無種族差異，其發(fā)病率占全球總人口的0.01%～0.1%，可發(fā)生在任何年齡段，以青年男性居多，少年兒童次之，在小兒人群中的年發(fā)病率約為1%[2]。該病作為形態(tài)學診斷，臨床往往難以確定病因，治療常用糖皮質激素等對癥處理。本文診治1例單純皰疹病毒相關的兒童慢性復發(fā)性多形紅斑病例，并首次將腫瘤壞死因子拮抗劑用于該病治療，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患兒，男，9歲?？诖椒磸兔訝€、滲出15個月，全身反復紅斑8個月。15個月前患兒無明顯誘因口腔黏膜出現(xiàn)糜爛，漸加重累及全唇，無發(fā)熱、咳嗽咳痰，應用“口炎寧、紅霉素、康復新液”等約20天好轉。期間半年病情無發(fā)作。8個月前口唇部再次出現(xiàn)糜爛，伴耳廓、雙手掌、足底紅斑，否認發(fā)熱、咳嗽等不適，漸加重，就診于當?shù)刂嗅t(yī)院，給予“甲潑尼龍”靜滴，療效欠佳。之后輾轉全國各地多家醫(yī)院，診斷為“多形紅斑”，予以甲潑尼龍、地塞米松等治療，病情好轉，停藥后不久復發(fā)。口唇黏膜糜爛持續(xù)加重，皮損逐漸蔓延至四肢遠端，表現(xiàn)為虹膜樣損害，部分中央可見水皰、糜爛，伴有發(fā)熱，體溫最高37.8℃，遂就診于我院門診。既往體健，預防接種按計劃，有“雷公藤”過敏史，否認食物過敏史。

皮膚科檢查：口唇糜爛、血痂(圖1a)，張口受限，雙側頰黏膜受累，舌未受累，背部、四肢散在暗紅色斑塊，錢幣至雞蛋大，局部周邊可見松弛水皰(圖1b)，尿道口及肛門未受累，雙手足未見皮損，指趾甲甲板正常。

圖1 1a:口唇糜爛、血痂；1b:下肢暗紅色斑塊，錢幣至雞蛋大，局部周邊可見松弛水皰 圖2 2a、2b:表皮壞死，基底細胞液化變性，表皮內較多的角化不良細胞，真皮淺層血管周圍淋巴細胞浸潤(HE,×40;×200)

常規(guī)實驗室檢查未見明顯異常，C反應蛋白(CRP)：8.5 mg/L。組織病理示(右下肢)：表皮壞死，基底細胞液化變性，表皮內較多的角化不良細胞，真皮淺層血管周圍淋巴細胞浸潤(圖2)。DIF:表皮細胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性。符合EM。

圖3 治療后 3a:口唇黏膜恢復正常；3b:下肢皮損消退

針對EM進行病因學分析：(1)給予感染學方面的篩查：肺炎支原體、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、人單皰疹病毒I型、II型，人皰疹病毒6型、7型、8型均陰性，口唇破潰處細菌培養(yǎng)+藥敏：陰性，人單純皰疹病毒I型IgG陽性，抗體滴度444.72 RU/mL(參考值<20 RU/mL)；(2)患者否認用藥史，無明顯的藥物相關性。

結合臨床、實驗室檢查和病理學檢查，診斷：單純皰疹感染相關多形紅斑。

治療：針對該患者炎癥反應明顯，給予積極對癥支持治療，給予鹽酸伐昔洛韋0.3 g日2次口服抗病毒治療；給予阿達木單抗40 mg皮下注射控制急性炎癥反應，靜滴人免疫球蛋白10 g/d×5 d控制病情進展(患兒體重30 kg)?？诖讲拷o予復方黃柏液濕敷，治療1周后皮損好轉，口唇糜爛明顯減輕，2周后口唇黏膜基本恢復正常，下肢皮損消退(圖3)。治療后，單純皰疹病毒IgG抗體滴度呈逐漸下降的趨勢(圖4)。2個月后隨訪，患者全身未見新發(fā)皮疹，口唇黏膜未見糜爛、結痂及滲出。目前繼續(xù)給予伐昔洛韋0.3 g日2次口服，繼續(xù)隨訪中。

圖4 單純病毒I型IgG的抗體滴度

2 討論

EM的發(fā)病原因有感染、藥物、腫瘤、免疫等，其中細菌，肺支原體，沙眼衣原體，單純皰疹、柯薩奇、EB病毒等多種病毒在機體感染后誘發(fā)多形紅斑；苯巴比妥、磺胺類、青霉素、紅霉素等藥物進入機體后也會誘發(fā)多形紅斑[1]。在90%的EM病例中，最常見的促發(fā)因素是感染，通常是單純皰疹病毒(HSV)感染[3]。在臨床上，EM可分為有黏膜受累和無黏膜受累，在2010年發(fā)表的一項研究中，接受調查的48例EM患者中有63%伴有黏膜受累，平均每年復發(fā)6次，疾病持續(xù)時間在6～10年[4]。

EM的診斷通?；诩韧泛团R床表現(xiàn)。有典型臨床表現(xiàn)且先前或同時存在感染或服藥史的患者很容易診斷為EM。皮膚活檢和實驗室檢查并非特異，僅用于鑒別診斷。EM臨床易復發(fā)，因此明確其誘發(fā)因素給予處理是EM治療的關鍵。早在1995年Assier等[5]發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)情況下EM與HSV感染相關。Langley等[6]認為即使診斷為特發(fā)性EM，仍然不能排除其發(fā)生與HSV的亞臨床感染相關。本患兒口唇黏膜損害重，反復多次做分泌物培養(yǎng)均無細菌生長，支原體相關檢測均陰性。口唇血痂及皮損部位取材做HSV病毒PCR陰性，但進一步做血中HSV病毒DNA載量或滴度檢測，發(fā)現(xiàn)滴度444.72 RU/mL(參考值<20 RU/mL)，且隨著治療病程，皮損逐漸好轉，HSV抗體滴度逐漸下降，進一步證實HSV的感染與該患者的病程相關。

復發(fā)性HSV相關性EM，應考慮使用抗病毒治療，Tatnall等[7]對20例復發(fā)性EM患者中進行了為期6個月的雙盲安慰劑對照研究，其中15例被證實與HSV相關，阿昔洛韋0.4 g日2次口服。該研究表明，在預防進一步的EM發(fā)作方面，阿昔洛韋相對安慰劑治療具有明顯優(yōu)勢。此外，在停用阿昔洛韋后，一部分患者仍處于臨床緩解期，而所有接受安慰劑治療的患者均復發(fā)，并沒有觀察到阿昔洛韋的明顯不良反應。Heinze等[8]對26例兒童復發(fā)性EM患者中進行了回顧性分析，其中65%(9/17)患者被證實與HSV相關。本例EM患者，病情反復發(fā)作5次，潑尼松逐漸減量或停藥導致復發(fā)。患兒就診時口腔黏膜糜爛、滲出、結痂，張口困難，對其生活質量造成嚴重影響。家屬求治心態(tài)急切。因此在明確HSV-I病毒感染與其相關性后，給予伐昔洛韋顆?？共《局委?；針對嚴重的炎癥反應，該反應主要是Th1和干擾素(IFN-γ)介導的遲發(fā)型超敏反應過程，巨噬細胞和TNF-α參與其中[9]。基于此，在取得患兒父母知情同意后給予阿達木單抗40 mg皮下注射治療?；純鹤⑸?針后，口唇黏膜糜爛完全恢復，全身皮疹消退?，F(xiàn)已停用阿達木單抗，繼續(xù)口服伐昔洛韋治療，病情穩(wěn)定，無新發(fā)皮疹，目前繼續(xù)隨訪中。

綜上所述，兒童EM在臨床中相對少見，診療主要目標是明確誘發(fā)因素，針對病因積極對癥治療，防止嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)。對于單純皰疹病毒相關的EM，除抗病毒治療外，對于重癥難治性患者，系統(tǒng)應用糖皮質激素、環(huán)孢素，硫唑嘌呤，氨苯砜等作為治療選擇。本病例為國內首次報道一例腫瘤壞死因子拮抗劑聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白治療皰疹病毒相關的慢性復發(fā)性多形紅斑的案例，為該病的治療提供了新的思路，值得進一步探討。