李登麗 鄭海雁 史冬梅,2

1濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院皮膚科，山東濟(jì)寧，272001；2濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)真菌實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)寧，272001

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一種以非感染性炎癥性肌病、皮膚受累為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。而皮膚鈣質(zhì)沉著作為DM特殊的并發(fā)癥，一般與其典型皮疹、肌無(wú)力、肌痛癥狀同時(shí)發(fā)生或延遲發(fā)生?？衫奂捌は轮?、肌肉筋膜、肌纖維間、關(guān)節(jié)滑膜等全身各個(gè)臟器或組織，引起表皮潰瘍、竇道、肌肉壞死、關(guān)節(jié)攣縮畸形、臟器功能障礙等嚴(yán)重后果[1,2]。尚無(wú)有效治療方法，早期診斷以避免嚴(yán)重不良后果逐漸受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。本文報(bào)道近期確診1例DM伴雙側(cè)臀部對(duì)稱性鈣質(zhì)沉著患者，并對(duì)既往報(bào)道合并皮膚鈣質(zhì)沉著的DM進(jìn)行臨床資料分析回顧，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 患者，女，33歲。因“面部、眼瞼水腫性紅斑5年，臀部瘙癢3年”于2020年5月來(lái)診。患者自5年前出現(xiàn)面部及雙眼瞼紫紅色水腫性紅斑，伴雙手雷諾現(xiàn)象，伴四肢肌肉酸痛，四肢肌力Ⅲ級(jí)，無(wú)關(guān)節(jié)腫痛，無(wú)胸悶、憋喘。血常規(guī)、血鈣、血磷、腎功能、甲狀腺功能均正常。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶79.9 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶85.6 U/L；心肌酶譜：乳酸脫氫酶532 U/L，羥丁酸脫氫酶462.0 U/L，肌酸激酶1052 U/L，CK-MB測(cè)定135.9 U/L；抗核抗體定量>1∶1000，抗核抗體譜無(wú)異常。肌電圖示肌源性損傷。診斷為皮肌炎。給予甲潑尼龍40 mg/d×18 d、硫唑嘌呤片100 mg/d×13 d，病情好轉(zhuǎn)，復(fù)查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶66.9 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶60.7 U/L；心肌酶譜測(cè)定：乳酸脫氫酶305U/L，羥丁酸脫氫酶264.0 U/L，肌酸激酶504 U/L，CK-MB測(cè)定199.2 U/L。此后病情偶爾反復(fù)，以潑尼松25～40 mg口服治療，未再服用硫唑嘌呤。3年前雙側(cè)臀部出現(xiàn)水腫性紅斑，呈對(duì)稱性、大片狀，伴輕微瘙癢，無(wú)明顯疼痛不適，自用皮炎平藥膏間斷外涂，紅斑水腫可稍緩解，反復(fù)發(fā)生，面積緩慢向外擴(kuò)展，局部未曾出現(xiàn)破潰、潰瘍。近2年病情穩(wěn)定，未再口服任何藥物。2020年5月再次來(lái)診復(fù)查。患者發(fā)病前，無(wú)明顯外傷史。就診時(shí)，患者無(wú)發(fā)熱，無(wú)吞咽困難，無(wú)四肢乏力及活動(dòng)受限等。

系統(tǒng)查體：心肺腹部檢查無(wú)異常。皮膚科情況(圖1)：面部、頸前、后背未見斑片狀皮疹，雙手指末端皮膚干燥、發(fā)硬，雙側(cè)臀部可見約患者掌心大的凹陷性萎縮，質(zhì)地硬，皮膚表面陳舊性色素沉著，皮下未捫及明顯結(jié)節(jié)。四肢肌力V級(jí)。

圖1 1a：雙手指末端皮膚干燥、發(fā)硬，手指伸側(cè)未見紅色斑丘疹；1b：雙側(cè)臀部外上可見患者掌心大的凹陷性萎縮，質(zhì)地硬，皮膚表面陳舊性色素沉著，皮下未捫及明顯結(jié)節(jié)

實(shí)驗(yàn)室檢查：抗核抗體譜及定量、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、心肌酶譜測(cè)定、血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、HIV加梅毒抗體(發(fā)光)、乙肝五項(xiàng)、心電圖均無(wú)明顯異常。

病理學(xué)檢查(右側(cè)臀部)：表皮大致正常，真皮深部及皮下組織毛囊附屬器周圍可見大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，少量組織細(xì)胞及漿細(xì)胞；真皮深層及皮下組織可見較多深藍(lán)色團(tuán)塊狀和沙粒狀物質(zhì)，均勻一致，嗜堿性染色；真皮淺深層大量黏蛋白沉積；脂肪間隔大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。

圖2 2a：表皮大致正常，真皮深部及皮下組織毛囊附屬器周圍可見大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，少量組織細(xì)胞及漿細(xì)胞(HE,×40)；2b：真皮淺深層大量黏蛋白沉積；脂肪間隔大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×200)；2c：真皮深層及皮下組織可見較多深藍(lán)色團(tuán)塊狀和沙粒狀物質(zhì)，均勻一致，嗜堿性染色(HE，×200)

診斷：皮肌炎伴鈣質(zhì)沉著。

治療：患者無(wú)不適，拒絕行X線片及應(yīng)用相關(guān)藥物。未再來(lái)診。

1.2 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)檢索策略 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間范圍為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年5月31日。

以中國(guó)知網(wǎng)為例檢索策略：皮肌炎+鈣質(zhì)沉著為關(guān)鍵詞。以pubmed為例檢索策略：dermatomyositis AND calcinosis 為關(guān)鍵詞。

剔除了不能追溯具體病例信息的文獻(xiàn)，這些患者均為個(gè)案報(bào)道，檢索到104例個(gè)案病例，加上本文報(bào)道病例，共105例。對(duì)其總結(jié)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 105例患者，男46例，女59例，男女比率為為1∶1.28，女性略高于男性，國(guó)內(nèi)外無(wú)差異。男女發(fā)病年齡范圍4～71歲，平均(23.42±18.90)歲。具有明顯的年齡分布特征，男女均以1～12 歲兒童多見。男性另一高發(fā)年齡段為13～24歲，占比32.6%(15/46)；而女性的另一高發(fā)年齡段為25～36歲，占比22.0%(13/59)(圖3)。

圖3 皮肌炎伴鈣質(zhì)沉著年齡組成

2.2 鈣質(zhì)沉積部位 105例患者中，鈣質(zhì)沉著部位超過(guò)1處的患者為83例，其中1例累及右側(cè)下肢，病灶呈Blaschko-linear分布。鈣質(zhì)沉著于單一部位的患者22例，占所有患者的21%。其中臀部4例，四肢(除外關(guān)節(jié)部位)4例，關(guān)節(jié)部位4例(報(bào)道均為手、肘、膝關(guān)節(jié))，胸背部3例，牙及下頜骨3例，乳房2例，輸尿管、腸道各1例。單處累及，以臀部、四肢、關(guān)節(jié)周圍、胸背部為主(圖4)。

圖4 DM伴鈣質(zhì)沉著單部位累及的分布比率

2.3 DM伴皮下鈣化患者的臨床特點(diǎn) 臨床表現(xiàn)特征多種多樣，部分缺乏特異性。皮膚表現(xiàn)一般為斑塊、結(jié)節(jié)、色素沉著等。除皮膚外還有以下表現(xiàn)：(1)4例患者病灶呈液體鈣或鈣化性囊性病變，引起占位性疼痛，左側(cè)大腿1例，后背2例，左側(cè)肘關(guān)節(jié)1例；(2)15例患者鈣質(zhì)沉著后伴關(guān)節(jié)進(jìn)行性攣縮，畸形；(3)累及特殊臟器：2例舌體累及，鈣化物質(zhì)聚集，導(dǎo)致進(jìn)食疼痛，1例輸尿管累及，導(dǎo)致復(fù)雜性尿路感染、慢性尿潴留，1例腸壁累及，導(dǎo)致腸梗阻，死于術(shù)后感染，乳房累及3例，彌漫性鈣化、疼痛不適。累及陰囊1例，不除外影響生育的可能；(4)繼發(fā)性病變，7例患者受累皮膚形成難愈的持久潰瘍、竇道，1例肌肉良性肌間異位鈣化和骨化發(fā)展為高級(jí)別骨肉瘤。

2.4 診斷方法及組織病理學(xué)表現(xiàn) 105例患者中，診斷方法均為影像學(xué)診斷和/或病理診斷。影像學(xué)檢查占所有患者的88%，組織病理檢查僅占所有患者的31.4%。大部分患者應(yīng)用了多種檢查方法：(1)75例患者進(jìn)行了X線檢查；(2)10例患者應(yīng)用了普通CT；1例患者應(yīng)用了三維CT；(3)2例患者應(yīng)用了Tc-99m-MDP骨掃描；(4)33例患者進(jìn)行了病理檢查。

DM伴鈣質(zhì)沉著的皮膚組織病理表現(xiàn)主要有：(1) 真皮深部膠原組織內(nèi)可見深藍(lán)色團(tuán)塊狀、沙粒狀物質(zhì)沉著，均勻一致，嗜堿性染色，周圍可有異物巨噬細(xì)胞聚集；(2)真皮淺、深層可見大量黏蛋白沉積；(3) 脂肪間隔可見大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、急慢性鈣化脂膜炎；(4)血管壁鈣化、內(nèi)皮成纖維細(xì)胞增生等。

2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.5.1 肌炎血清學(xué)抗體 105例患者中，5例患者抗核基質(zhì)蛋白抗體(nuclear matrix protein-2，NXP-2)抗體陽(yáng)性。1例患者抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)抗體陽(yáng)性，合并侵襲性間質(zhì)性肺疾病。

2.5.2 1例患者鈣化液體中檢測(cè)到大量巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞介素6(interleukin 6， IL-6)、白細(xì)胞介素1(interleukin 1， IL-1)和腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)；且血清中IL-1和 IL-6 也升高。

2.6 DM伴鈣質(zhì)沉著患者的伴隨疾病 105例患者中，5例伴肺間質(zhì)病變、5例合并高血壓、3例合并胸腔積液，2例合并其他結(jié)締組織病。本病還伴隨以下疾病各1例，擴(kuò)張型心肌病、腦卒中、高免疫球蛋白E綜合征、脂肪代謝障礙、骨髓炎、高甘油三酯血癥、霍奇金淋巴瘤、游走性舌炎等。1例筋膜鈣質(zhì)沉著的區(qū)域內(nèi)發(fā)生結(jié)外淋巴瘤。

2.7 DM伴鈣質(zhì)沉著的治療及轉(zhuǎn)歸

2.7.1 具體藥物種類 患者多數(shù)聯(lián)合用藥，或分階段用藥。9例患者未治療或難以追溯治療方案。余96例患者治療藥物選擇：(1)一般抗炎藥物：應(yīng)用以糖皮質(zhì)激素為主，70例糖皮質(zhì)激素(占66.7%)、1例沙利度胺、3例羥氯喹、3例秋水仙堿、3例華法林。(2)生物療法：6例丙種球蛋白、1例應(yīng)用利妥昔單抗、2例托法替尼。(3)化療藥物：29例甲氨蝶呤(27.6%)、2例霉酚酸酯、1例硫唑嘌呤、2例環(huán)磷酰胺。(4)影響鈣磷代謝藥物：9例地爾硫卓、6例硫代硫酸鈉、3例丙磺舒、5例氫氧化鋁。

2.7.2 藥物使用方法 105例患者，5例患者局部應(yīng)用藥物。1例局部注射糖皮質(zhì)激素，4例患者局部應(yīng)用硫代硫酸鈉。應(yīng)用硫代硫酸鈉患者中，2例外用，2例局部注射。外用濃度3%～10%，1次/天或3次/周，在閉塞敷料下應(yīng)用，時(shí)間2～3個(gè)月，病灶明顯縮小。局部注射患者，1例患者硫代硫酸鈉濃度不詳，每周1次，每次1～3 g，連續(xù)12個(gè)月，病灶明顯縮小。另外1例患者，硫代硫酸鈉開始時(shí)濃度為3%，2周后增加到10%，1次/天，劑量不詳(可能根據(jù)病灶大小酌情掌握)，治療6個(gè)月，病灶明顯縮小。上述患者均在系統(tǒng)用藥基礎(chǔ)上，聯(lián)合局部應(yīng)用藥物，取得滿意療效。

2.7.3 藥物不良反應(yīng) 5例糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)性應(yīng)用后患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。1例患者托法替尼系統(tǒng)治療后出現(xiàn)短暫性輕中度高鈣血癥、體重增加。1例丙磺舒治療患者，出現(xiàn)血磷酸鹽水平降低、尿酸增高。1例沙利度胺治療的患者出現(xiàn)軸突神經(jīng)病變。

2.7.4 手術(shù)及體外沖擊波碎石治療 19例(19/105)患者除藥物治療，同時(shí)進(jìn)行了外科干預(yù)。1例患者進(jìn)行了體外沖擊波碎石治療。19例手術(shù)治療患者中，8例患者為單發(fā)鈣質(zhì)沉著，占比42.1%。手術(shù)方式包括鈣化性囊腫的切開、引流；Ilizarov技術(shù)等改善關(guān)節(jié)功能；解除腸壁鈣化性腸梗阻；切除鈣化輸尿管解除尿潴留、改善復(fù)雜性尿路感染等。

3 討論

3.1 病因及發(fā)病機(jī)制

3.1.1 軟組織鈣化分類 分為不同亞型：營(yíng)養(yǎng)不良、轉(zhuǎn)移性、特發(fā)性、醫(yī)源性、腫瘤性或鈣化防御[3]。營(yíng)養(yǎng)不良鈣化是最常見的類型，DM伴鈣質(zhì)沉著屬于營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化[2]。營(yíng)養(yǎng)不良鈣化的發(fā)生是由于組織損傷或其結(jié)構(gòu)成分的改變。與其他亞型不同，營(yíng)養(yǎng)不良鈣化發(fā)生在血清鈣和磷酸鹽水平正常的情況下[3]。我們105例患者中血鈣水平異常者僅1例，考慮其可能是應(yīng)用阿法替尼的不良反應(yīng)。

3.1.2 DM伴鈣質(zhì)沉著的病因及機(jī)制 其具體病理學(xué)機(jī)制目前認(rèn)為有以下幾條：(1)肌細(xì)胞受損，線粒體鈣庫(kù)釋放鈣質(zhì)，導(dǎo)致鈣化物質(zhì)的沉積和血管壞死，鈣調(diào)節(jié)蛋白功能改變，鈣化增強(qiáng)[4]。(2)活化的巨噬細(xì)胞及其分泌的TNF-α可以調(diào)控鈣質(zhì)沉積的進(jìn)展[5]。①血清：TNF-α在病程較長(zhǎng)和鈣質(zhì)沉著的DM患者血清中呈現(xiàn)高水平[6]。②組織學(xué)：鈣化周圍組織中發(fā)現(xiàn)異物巨噬細(xì)胞聚集，提示含鈣的礦物質(zhì)可能對(duì)巨噬細(xì)胞具有趨化作用[7]。③鈣化液：在鈣質(zhì)沉積病灶處，分析其具體成分，可檢測(cè)到大量巨噬細(xì)胞、IL-6、IL-1和TNF-α，血清中IL-1和 IL-6 也升高[5]。未來(lái)系統(tǒng)性檢測(cè)評(píng)估DM合并鈣質(zhì)沉著患者，治療前后IL-1、IL-6和TNF-α血清學(xué)水平變化，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)評(píng)估疾病活動(dòng)度、嚴(yán)重程度及對(duì)藥物治療反應(yīng)相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)。

3.2 相關(guān)危險(xiǎn)因素

3.2.1 全身炎癥反應(yīng)和局部隱性損傷。(1)疾病活動(dòng)性炎癥：皮肌炎早期未積極治療、累及廣泛、活動(dòng)性炎癥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，后期發(fā)生鈣質(zhì)沉著可能性更大，預(yù)后也更差[8]。Banker等報(bào)道[9]，皮肌炎疾病進(jìn)展期，組織學(xué)上常伴有血管的炎癥或壞死，而最嚴(yán)重的鈣化則多發(fā)生于炎癥時(shí)肌肉損害最嚴(yán)重的部位。(2)持續(xù)隱性損傷：盡管鈣質(zhì)沉著可發(fā)生于全身，但病灶嚴(yán)重影響功能或伴嚴(yán)重潰瘍、需手術(shù)治療的患者，其病灶多位于肘膝關(guān)節(jié)伸側(cè)、臀部及坐骨結(jié)節(jié)、手指遠(yuǎn)端等易損傷或受壓部位[10]。本文追溯患者中，鈣質(zhì)沉著于1處軀體部位患者中，累及臀部、關(guān)節(jié)周圍的患者占36.4%。本例患者鈣質(zhì)沉著累及雙側(cè)臀部，且對(duì)稱發(fā)生，推測(cè)可能與外力或長(zhǎng)期受壓具有一定的相關(guān)性。

3.2.2 抗NXP-2抗體陽(yáng)性 隨著診療水平的提高，各種血清DM特異性抗體及相關(guān)性抗體檢測(cè)越來(lái)越多。目前對(duì)于DM伴鈣質(zhì)沉著患者血清抗體-抗NXP-2抗體的研究較多?？筃XP-2抗體屬于皮肌炎特異性抗體，由1977年首次發(fā)現(xiàn)，抗NXP-2 抗體的靶抗原為核基質(zhì)蛋白2，參與類泛素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，維持鈣穩(wěn)定[11]?？?NXP-2 抗體陽(yáng)性是DM出現(xiàn)皮下鈣化的危險(xiǎn)因素[7]。文獻(xiàn)中提及抗NXP-2陽(yáng)性占DM患者17%[12]。本次對(duì)105例患者的追溯性分析，抗NXP-2陽(yáng)性患者占比0.47%，遠(yuǎn)低于DM患者。分析原因可能為部分病例信息較久遠(yuǎn)、檢查手段有限，另外，不能排除該抗體在DM伴鈣質(zhì)沉著患者與DM患者中確實(shí)存在差異。抗NXP-2抗體陽(yáng)性也與DM合并腫瘤呈明顯正相關(guān)[11]。腫瘤與鈣質(zhì)沉著作為DM患者較常見的合并癥，兩者間是否互為危險(xiǎn)因素，有待進(jìn)一步研究。

3.2.3 紫外線照射 目前未有任何文獻(xiàn)提出曝光部位容易出現(xiàn)鈣質(zhì)沉著。但本文鈣質(zhì)沉著于累及軀體一處的患者中，累及手、肘膝關(guān)節(jié)、四肢遠(yuǎn)端、下頜骨、背部等曝光部位共12例，占54.5%。部分研究表明，DM患者急性期，UVA輻射可引起TNF-α等的釋放、線粒體腫脹、氧自由基的產(chǎn)生、DNA損傷，最后促使細(xì)胞凋亡[11,13]，推測(cè)紫外線暴露可能為獨(dú)立的誘發(fā)因素。但有個(gè)案報(bào)道，適量的紫外線照射可以治療結(jié)締組織疾病[13]。筆者認(rèn)為，當(dāng)鈣質(zhì)沉著位于外露部位時(shí)，病情穩(wěn)定且其他藥物治療效果欠佳時(shí)，給予合適劑量的UVB照射可作為一種替代治療手段。

3.3 臨床特點(diǎn)

3.3.1 分型 DM患者鈣質(zhì)沉著部位可局限，也可彌漫性分布全身大部分骨骼或臟器[14]；但其是否分為局限型或泛發(fā)型，文獻(xiàn)中并未有明確報(bào)道。局限于單處軀體部位的22例患者，5例患者未選擇任何治療方案，8例患者行手術(shù)治療，治療后癥狀明顯改善。而累及多部位的患者，一般病情較重，需系統(tǒng)用藥治療。筆者建議，有必要早期對(duì)DM患者，尤其是兒童患者進(jìn)行利弊權(quán)衡后行全身系統(tǒng)性X線檢查，以明確其累及部位，選擇合適用藥方案及明確預(yù)后。

3.3.2 一般情況 通過(guò)分析105例患者年齡分布，DM伴鈣質(zhì)沉著多見于1～12歲女童。DM伴鈣質(zhì)沉著在成人皮肌炎患者中發(fā)病率為20%[15]，在幼兒皮肌炎患者中發(fā)病率為20%～70%[16,17]。鈣質(zhì)沉著通常發(fā)生在兒童DM發(fā)病后2～3年內(nèi)，成人DM發(fā)病后約8年內(nèi)[18]，因此患有DM的兒童，應(yīng)在早期警惕發(fā)生鈣質(zhì)沉著的可能。兒童DM患者易發(fā)生鈣沉著原因，可能因兒童處于骨骼的快速生長(zhǎng)期，鈣磷代謝較成人活躍，易引起鈣鹽沉積有關(guān)[19]。Nakagawa等提出發(fā)病年齡與兒童DM伴鈣質(zhì)沉著的發(fā)生和疾病嚴(yán)重程度有相關(guān)性，年齡越小其發(fā)生鈣質(zhì)沉著可能性越大，相對(duì)也更嚴(yán)重[20]。

3.4 常用檢查方法 影像學(xué)檢查應(yīng)用率高，組織病理檢查應(yīng)用率并不是很高，但各有其優(yōu)點(diǎn)及局限性，必要時(shí)需兩者聯(lián)合。

3.4.1 影像學(xué)檢查 (1)優(yōu)點(diǎn)：可提供骨化病灶的大小、范圍、累及深度；易于留取治療前后資料，便于指導(dǎo)治療。根據(jù)我們的資料，主要的影像學(xué)檢查手段有以下幾種：X線片、CT、三維CT、MRI、Tc-99m-MDP骨掃描等。X線片應(yīng)用最廣，占71.4%，便于了解疾病整體概況。CT在發(fā)現(xiàn)深部軟組織鈣化方面比常規(guī)的X線攝影更有特異性和敏感性，并顯示骨化病變程度和確切的鈣化平面[21]。而三維CT的優(yōu)點(diǎn)是除可以進(jìn)行鈣化平面精確定位外，可描繪骨化病灶三維結(jié)構(gòu)[22]。Tc-99m-MDP骨掃描可用于評(píng)估和跟蹤DM患者鈣質(zhì)沉著的程度，以此來(lái)監(jiān)測(cè)重要藥物對(duì)治療的反應(yīng)，指導(dǎo)預(yù)后[23]。大部分患者在進(jìn)行X檢查基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用CT、三維CT或骨掃描，發(fā)現(xiàn)微小病灶，評(píng)估病情。(2)缺點(diǎn)：當(dāng)累及特殊部位，如乳腺，影像學(xué)檢查正確區(qū)分皮肌炎的鈣化和惡性鈣化較困難[24]。當(dāng)鈣化部位合并其他腫瘤性病變時(shí)，影像學(xué)上的信號(hào)干擾，有可能延誤診療[25]。

3.4.2 病理學(xué)檢查 優(yōu)點(diǎn)是可明確鈣質(zhì)沉著微觀的分布形態(tài)、累及深度、查看細(xì)胞形態(tài)，聯(lián)合免疫組化可區(qū)分細(xì)胞良惡性及組織來(lái)源。可能有以下缺點(diǎn)：(1)局限性，不能提供整體鈣化情況。(2)不能顯示疾病活動(dòng)性與否，對(duì)治療方案的選擇指導(dǎo)意義較局限。(3)對(duì)用藥后的反應(yīng)不能提供直接的證據(jù)。

3.5 治療及預(yù)后 DM合并鈣質(zhì)沉著的治療方案眾多，但無(wú)論是經(jīng)典的抗炎藥物，還是目前推崇的生物療法，僅對(duì)少數(shù)患者有明顯療效，缺乏大樣本科學(xué)數(shù)據(jù)支持[26]。目前公認(rèn)疾病慢性活動(dòng)是鈣質(zhì)沉著發(fā)生和進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。所以，早期、正確評(píng)估DM患者合并鈣質(zhì)沉著的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)給予對(duì)癥治療，尤為關(guān)鍵。臨床藥物選擇眾多，在此僅簡(jiǎn)單描述幾種代表藥物。

3.5.1 糖皮質(zhì)激素 該藥物仍是患者的主要用藥或基礎(chǔ)用藥，早期可控制DM的急性炎癥，后期控制鈣質(zhì)沉著的快速進(jìn)展。有證據(jù)表明，早期和積極靜脈注射甲潑尼龍可以降低鈣質(zhì)沉著的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，并改善功能[7]。目前各種鈣通道阻滯劑及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及生物治療，也多在糖皮質(zhì)激素的保駕護(hù)航下聯(lián)合應(yīng)用[27]。 糖皮質(zhì)激素作為體內(nèi)重要的調(diào)節(jié)分子，可造成兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，由于此嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患兒及其家屬依從性差[28]。糖皮質(zhì)激素可對(duì)血壓、血糖等造成不良影響，其用量不宜過(guò)大，時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，常需聯(lián)合其他藥物。

3.5.2 甲氨蝶呤 文獻(xiàn)報(bào)道靜脈注射糖皮質(zhì)激素和口服甲氨蝶呤同時(shí)使用可以更快地控制疾病，改善肌肉力量，減少紅斑和促進(jìn)鈣質(zhì)消退，而沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)[29]。

3.5.3 丙種球蛋白 Shahani[30]報(bào)道1例反復(fù)發(fā)作的疼痛性鈣質(zhì)沉著，既往曾應(yīng)用過(guò)硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯，對(duì)鈣質(zhì)沉著的進(jìn)展無(wú)改善，應(yīng)用40 mg甲潑尼龍，同時(shí)給予丙種球蛋白1 g/kg·d，連用2天，1月1次，6個(gè)月后鈣質(zhì)沉著明顯改善，無(wú)不良反應(yīng)。Orandi隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，早期對(duì)DM患者積極的治療，如生物療法丙種球蛋白和利妥昔單抗的臨床應(yīng)用，可減少鈣質(zhì)沉著的發(fā)生[31]。

3.5.4 霉酚酸酯 近期，有學(xué)者應(yīng)用霉酚酸酯治療DM伴鈣質(zhì)沉著，霉酚酸酯通過(guò)選擇性地抑制新生嘌呤代謝來(lái)抑制T和B淋巴細(xì)胞的增殖[32]。它已被證明是有效的治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的腎炎和神經(jīng)精神損害[33]。有報(bào)道稱霉酚酸酯可抑制耐藥兒童DM患者的皮膚和肌肉疾病的活動(dòng)性損害[34，35]。

3.5.5 華法林 以往認(rèn)為華法林對(duì)鈣質(zhì)沉著患者有效，104例患者中3例患者在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用了華法林治療，療效尚可。但是，對(duì)MEDLINE、Embase和Cochrane圖書館發(fā)表的30項(xiàng)研究分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量華法林不推薦用于皮膚鈣質(zhì)沉著病(IB級(jí)證據(jù))。而地爾硫卓、二磷酸鹽類藥物、硫代硫酸鈉、利妥昔單抗均可對(duì)皮肌炎患者的鈣質(zhì)沉著有積極作用(IV級(jí)證據(jù))[36]。

3.5.6 利妥昔單抗 利妥昔單抗是CD20的單克隆抗體，目前應(yīng)用于DM伴鈣質(zhì)沉著的病例報(bào)道少，105例患者中僅1例成年DM患者應(yīng)用該藥物，鈣質(zhì)沉著未見改善。Jazayeri等的前瞻性隊(duì)列研究顯示利妥昔單抗相較于其他多種治療藥物，對(duì)兒童皮肌炎伴鈣質(zhì)沉著的治療無(wú)明顯更好的療效[27]。

3.5.7 TNF-α抑制劑 Fredi等一項(xiàng)回顧性分析[18]顯示，在英夫利昔單抗和阿達(dá)單抗治療后，肌肉、皮疹炎癥減輕，鈣質(zhì)沉著減少，患者耐受性良好，大多數(shù)患者無(wú)不良反應(yīng)。

3.5.8 鈣通道阻滯劑及磷酸鹽類藥物 根據(jù)對(duì)105例患者的統(tǒng)計(jì)，常用的鈣通道阻滯劑為地爾硫卓，磷酸鹽類藥物主要有帕米磷酸鈉，阿侖膦酸鈉，依替膦酸鈉。其中2例應(yīng)用地爾硫卓、6例應(yīng)用磷酸鹽類的患者，均是在應(yīng)用多種藥物治療無(wú)效的基礎(chǔ)上加用的。在眾多對(duì)癥藥物當(dāng)中，優(yōu)先應(yīng)用地爾硫卓、磷酸鹽類藥物不失為良好選擇。

3.5.9 其他治療 當(dāng)患者病灶大、影響功能、藥物治療效果差，也可選擇外科手術(shù)、體外沖擊波碎石術(shù)(ESWL)。本文18.1%的DM伴鈣質(zhì)沉著的患者進(jìn)行了積極手術(shù)干預(yù)，有效改善了預(yù)后。Chan報(bào)道了1例沖擊波碎石術(shù)作為臨床傳統(tǒng)的治療方法，在DM伴鈣質(zhì)沉著患者治療中，可有效減輕患者局部疼痛，其具體機(jī)制未明[37]。

4 結(jié)語(yǔ)

DM伴鈣質(zhì)沉著多發(fā)生于1～12歲患兒，且在DM發(fā)病后的2～3年就可發(fā)生鈣質(zhì)沉著。DM伴發(fā)鈣質(zhì)沉著后大部分患者累及多處，發(fā)生在關(guān)節(jié)部位可引起關(guān)節(jié)攣縮、畸形，累及特殊臟器表現(xiàn)更為復(fù)雜，嚴(yán)重可引起患者的死亡。DM鈣質(zhì)沉著早期缺乏特異性，對(duì)于DM的患者，早期就應(yīng)警惕發(fā)生鈣質(zhì)沉著的可能，權(quán)衡利弊，早期系統(tǒng)性X線及其他影像學(xué)定期檢查，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)鈣質(zhì)沉著，以便進(jìn)行早期的干預(yù)與治療。一旦皮肌炎并發(fā)鈣質(zhì)沉著，可采用多種藥物聯(lián)合，或者藥物聯(lián)合手術(shù)的治療方案。盡管，目前尚無(wú)前瞻性DM與鈣質(zhì)沉著發(fā)生的相關(guān)性研究，但DM的早期診斷、早期干預(yù)、及早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素、選擇合適藥物積極治療對(duì)DM鈣質(zhì)沉著的預(yù)防和治療尤為重要。