劉承靈 賀 贊 任 丹 王婧宇 杜治民 孫玉發(fā) 趙 華

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心皮膚科，北京，100089；2中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處，北京，100017

銀屑病是一種免疫介導的多基因遺傳性皮膚病，可見于任何年齡段人群，常反復發(fā)作，發(fā)病率約占全球人口的2%～3%[1]。近年來，不同研究者對銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性進行研究，得出的結(jié)果有一定差異性。研究發(fā)現(xiàn)[2-14]銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病概率升高，但也有研究[15-17]認為銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎之間無明顯相關(guān)性。因此有必要對銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系進行系統(tǒng)評價。本文采用Meta分析方法對已經(jīng)公開發(fā)表的文獻中關(guān)于銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與非銀屑病、非銀屑病關(guān)節(jié)炎人群罹患潰瘍性結(jié)腸炎的比值比或相對危險度比值進行差異的觀察性研究，綜合分析得出樣本量大、可信度高的數(shù)據(jù)，以明確銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系，為醫(yī)療衛(wèi)生服務和臨床干預提供數(shù)據(jù)參考,現(xiàn)將情況報道如下。

1 資料與方法

我們對銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)性進行了系統(tǒng)回顧和Meta分析(包括病例對照、橫斷面和隊列研究)。本研究是根據(jù)系統(tǒng)回顧和Meta分析(PRISMA)[18]和流行病學觀察研究Meta分析(MOOSE)[19]指南的首選報告項目進行的。

1.1 文獻的納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)考察銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性的觀察性研究，包括橫斷面、病例對照或隊列研究并提供原始數(shù)據(jù)；(2)研究參與者是人類，文獻語種限定為中文與英文；(3)病例組由銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者組成，對照組由非銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎健康人群組成；(4)結(jié)局效應指標為OR、RR值。

1.1.2 納入研究對象標準 病例組均符合銀屑病或銀屑病性關(guān)節(jié)炎診斷標準(包括病史、病理檢查、典型皮損、X線)；對照組為非銀屑病、非銀屑病關(guān)節(jié)炎與病例組人群各項特征匹配的健康人群。

1.1.3 排除標準 (1)會議摘要、述評、Meta分析、Letter等；(2)發(fā)表語言為非中文非英語的文獻；(3) 同一個機構(gòu)的2個及以上的研究報道了相同的目標結(jié)果或涵蓋了相同的研究對象時，納入信息更全面的研究；(4)所需數(shù)據(jù)無法獲取的文獻。

1.1.4 結(jié)局指標 銀屑病與銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性指標如OR、RR以及其95%可信區(qū)間值。

1.2 檢索資料 計算機檢索PubMed、EM base、Cochrane Library、CMB，萬方數(shù)據(jù)庫。所有數(shù)據(jù)庫檢索時間為1980年1月至2019年12月。英文檢索詞主題詞為 “psoriasis”、“Arthritis, Psoriatic”、“Colitis, Ulcerative”， 對應的自由詞為“Psoriases、Pustulosis of、Palms and Soles、Pustulosis Palmariset Plantaris、Palmoplantaris Pustulosis、Pustular Psoriasis、of Palms and Soles”、“Psoriasis, Arthritic、Arthritic Psoriasis、Psoriatic Arthritis、Psoriasis Arthropathica、Psoriatic Arthropathy、Arthropathies, Psoriatic、Arthropathy, Psoriatic、Psoriatic Arthropathies”、“Idiopathic Proctocolitis、Ulcerative Colitis、Colitis Gravis、Inflammatory Bowel Disease, Ulcerative Colitis Type”中文檢索詞為 “銀屑病”、“銀屑病性關(guān)節(jié)炎” 、“關(guān)節(jié)病型銀屑病”、“潰瘍性結(jié)腸炎”。

PubMed具體檢索策略：((cross-sectional study[Title/Abstract] OR case-control study[Title/Abstract]) OR cohort study[Title/Abstract]) AND (((“Inflammatory Bowel Diseases”[Mesh] AND ((((Idiopathic Proctocolitis[Title/Abstract] OR Ulcerative Colitis[Title/Abstract]) OR Colitis Gravis[Title/Abstract]) OR ((“inflammatory bowel diseases”[MeSH Terms] OR (“inflammatory”[All Fields] AND “bowel”[All Fields] AND “diseases”[All Fields]) OR “inflammatory bowel diseases”[All Fields] OR (“inflammatory”[All Fields] AND “bowel”[All Fields] AND “disease”[All Fields]) OR “inflammatory bowel disease”[All Fields]) AND Ulcerative Colitis Type[Title/Abstract])) OR “Colitis, Ulcerative”[Mesh])) AND (“Arthritis, Psoriatic”[Mesh] OR ((((((((Psoriasis,[All Fields] AND Arthritic[Title/Abstract]) OR Arthritic Psoriasis[Title/Abstract]) OR Psoriatic Arthritis[Title/Abstract]) OR Psoriasis Arthropathica[Title/Abstract]) OR Psoriatic Arthropathy[Title/Abstract]) OR ((“joint diseases”[MeSH Terms] OR (“joint”[All Fields] AND “diseases”[All Fields]) OR “joint diseases”[All Fields] OR “arthropathies”[All Fields]) AND Psoriatic[Title/Abstract])) OR ((“joint diseases”[MeSH Terms] OR (“joint”[All Fields] AND “diseases”[All Fields]) OR “joint diseases”[All Fields] OR “arthropathy”[All Fields]) AND Psoriatic[Title/Abstract])) OR Psoriatic Arthropathies[Title/Abstract]))) AND (((((Psoriases[Title/Abstract] OR ((Pustulosis[All Fields] AND of Palms[Title/Abstract]) AND Soles[Title/Abstract])) OR Pustulosis Palmaris et Plantaris[Title/Abstract]) OR Palmoplantaris Pustulosis[Title/Abstract]) OR ((Pustular[All Fields] AND (“psoriasis”[MeSH Terms] OR “psoriasis”[All Fields]) AND Palms[Transliterated Title]) AND Soles[Transliterated Title])) OR “Psoriasis”[Mesh])).

1.3 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價 由兩位研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧由第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表時間、研究方式、患者例數(shù)、OR或RR值95%有效區(qū)間等。質(zhì)量評價標準采用紐卡斯爾-渥太華量表(the newcastle-ottawa quality assessment scale, NOS)標準對病例對照及隊列研究進行質(zhì)量評價，評價標準共包括選擇、可比性、結(jié)局或暴露三部分,NOS標準以分數(shù)表示。對于病例對照和隊列研究，選擇項得分共計0～4分，三個研究在可比性和結(jié)局或暴露項共計得分分別為 0～2分及0～3分。文獻質(zhì)量評價得分低于4分認為低質(zhì)量文獻，4～6分認為中等質(zhì)量文獻，高于6分認為高質(zhì)量文獻。橫斷面研究采用AHRQ(ageney for heattheare researchand qaliy)所推薦的11個項目進行質(zhì)量評價，分別用“是”(1分)“否”(0分)及“不清楚” (0分)作答，總分小于3分視為低質(zhì)量研究,4～7分視為中等質(zhì)量研究8～11分視為高質(zhì)量研究。如有分歧，則參考第3名研究者意見并協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計學方法 用RevMan5.3軟件進行Meta分析。對二分類變量，主要采用比值比(odds ratio, OR )相對危險度(relative rate, RR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。當I2>50%，P<0.05時采用隨機效應模型；I2≤50%，P>0.05時采用固定效應模型。若納入研究數(shù)大于9，則需要采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及納入研究基本特征 初檢到相關(guān)文獻146篇，其中計算機檢索得到Pubmed 65篇，Embase 35篇，Cochrane 13篇，知網(wǎng)21篇，維普12篇；手工檢索參考補充文獻1篇。經(jīng)閱讀題目、摘要及全文，排除不符合標準文獻133篇，納入13篇文獻[2-11，15-17](圖1)。各納入的基本信息見表1～3。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的特征 納入文獻包含橫斷面研究3篇、病例對照研究2篇、隊列研究8篇共13篇 ，來源于美國、英國、以色列、丹麥等國家。其中研究銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎7篇，研究銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎3篇，同時研究銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎3篇，包含銀屑病組723 402例，銀屑病關(guān)節(jié)炎組37 059例，非銀屑病非銀屑病關(guān)節(jié)炎組58 360 133例，銀屑病組、銀屑病關(guān)節(jié)炎組、非銀屑病非銀屑病關(guān)節(jié)炎組人群基本特征、來源及構(gòu)成類似，具有可比性。納入文獻特征見表1～3。

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 如表1～3所示，2篇文獻屬于中質(zhì)量文獻，11篇文獻屬于高質(zhì)量文獻，并給予納入研究。中等質(zhì)量的文獻主要由于對病例診斷以及暴露史上的欠清晰準確。病例診斷方面不準確的主要原因是大多數(shù)研究使用相應的國際疾病分類診斷編碼來定義病例組，可重復驗證性弱。此外，在確定暴露或病例組時存在偏倚風險是因為大多數(shù)研究使用電子病歷診斷數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)作為確定暴露的唯一參考。我們對Paller[5]的文獻判定為中等質(zhì)量，因為其缺乏診斷標準以及暴露情況的詳細說明，而Li[15]的研究將研究對象群體局限于女性護士群體。

表1 銀屑病組納入的隊列研究基本資料及方法學質(zhì)量評價

表2 銀屑病組納入的病例對照與橫斷面研究基本資料及方法學質(zhì)量評價

表3 銀屑病關(guān)節(jié)炎組納入的隊列研究基本資料及方法學質(zhì)量評價

表4 銀屑病關(guān)節(jié)炎組納入的病例對照研究及橫斷面研究基本資料及方法學質(zhì)量評價

2.4 異質(zhì)性檢驗及Meta分析結(jié)果 除了Li[15]等的研究外，其它5篇隊列研究都顯示了銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性有統(tǒng)計學意義。對這6篇隊列研究進行異質(zhì)性檢驗，顯示組間異質(zhì)性較小(I2=46%，χ2=9.22，P=0.10)，選用固定效應模型分析，結(jié)果顯示合并效應量后RR=1.65(95%CI1.55～1.76)(圖2)。其它3項橫斷面研究以及1項病例對照研究顯示銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性有統(tǒng)計學意義。這4篇研究進行異質(zhì)性檢驗，顯示組間有異質(zhì)性(I2=85%，χ2=19.84，P<0.01)，選用隨機效應模型分析，結(jié)果顯示合并效應量后OR=1.76(95%CI1.43～2.17)。表明銀屑病患者并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎與銀屑病存在著一定的相關(guān)性(圖3)。

圖2 銀屑病組與非銀屑病組隊列研究患潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析

圖3 銀屑病組與非銀屑病組病例對照研究和橫斷面研究患潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析

在對銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)性研究中，除了Charlton[16]及Manos[17]的研究外，其余4篇研究顯示銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性有統(tǒng)計學意義。對其中4篇隊列研究進行異質(zhì)性檢驗，顯示組間異質(zhì)性較小(I2=0%，χ2=3.00，P=0.39)，選用固定效應模型分析，結(jié)果顯示合并效應量后RR=2.14(95%CI1.72～2.66)。其他1項橫斷面研究以及1項病例對照研究顯示銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎具有相關(guān)性。這2篇研究進行異質(zhì)性檢驗，顯示組間異質(zhì)性較小(I2=0%，χ2=0.02，P=0.88)，選用固定效應模型分析，結(jié)果顯示合并效應量后OR=2.05(95%CI1.50～2.80)。綜上表明銀屑病關(guān)節(jié)炎患者并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎與銀屑病關(guān)節(jié)炎存在著一定的相關(guān)性(圖4、5)。

圖4 銀屑病關(guān)節(jié)炎組與非銀屑病關(guān)節(jié)炎組隊列研究患潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析

圖5 銀屑病關(guān)節(jié)炎組與非銀屑病關(guān)節(jié)炎組病例對照研究及橫斷面研究患潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析

2.5 敏感性分析結(jié)果以及發(fā)表偏移評估 敏感性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)各研究穩(wěn)定性較好，結(jié)果較可信，可用于Meta分析。納入銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性分析10篇文獻用于漏斗圖分析，結(jié)果顯示圖形對稱(圖6)。而銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)分析不足10篇，默認其可能存在發(fā)表偏移。

圖6 10篇銀屑病組與非銀屑病組研究文獻發(fā)表偏移漏斗圖

3 討論

本文用Meta分析的方法證明銀屑病與銀屑病關(guān)節(jié)炎患者更容易罹患潰瘍性結(jié)腸炎。病例對照研究的數(shù)據(jù)表明，與對照組相比，銀屑病患者發(fā)生潰瘍性結(jié)腸炎的概率是正常人的1.76倍；隊列研究顯示，與非暴露組相比，銀屑病患者罹患潰瘍性結(jié)腸炎的風險是正常人的1.65倍。銀屑病關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生潰瘍性結(jié)腸炎的概率，在病例對照研究中是正常人的2.05倍，在隊列研究中是正常人的2.14倍。提示銀屑病關(guān)節(jié)炎患潰瘍性結(jié)腸炎的風險略高于銀屑病患者，這可能與各自疾病的發(fā)病機理及疾病進展程度有關(guān)[8]。除此之外Egeberg[7]等發(fā)現(xiàn)銀屑病患者罹患潰瘍性結(jié)腸炎的概率隨銀屑病病情的嚴重程度升高而上升。Cohen[9]等通過多因素風險分析得出，伴發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎罹患率還與患者年齡、性別、吸煙與否、經(jīng)濟條件密切相關(guān)。

銀屑病與T細胞免疫關(guān)系密切，檢測皮損及血清可發(fā)現(xiàn)IL-17A、TNF-α等細胞因子顯著升高, 其中T細胞介導的免疫反應在銀屑病的發(fā)生和發(fā)展中有重要作用，而IL-23和Th17細胞在銀屑病發(fā)生和維持中起到關(guān)鍵作用[20]。銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎都發(fā)現(xiàn)Th17細胞的過度分化，TNF-α、IL-17A、IL-23等細胞因子在血清中過度表達[21]。而IL-23是誘導Th17細胞分化進而分泌IL17A影響角質(zhì)形成細胞的關(guān)鍵因子，在潰瘍性結(jié)腸炎患者血清也同樣發(fā)現(xiàn)IL17過度分泌并作用、影響腸道上皮細胞[22]。

目前的研究認為銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性還涉及共致病遺傳基因位點異常和腸道菌群紊亂[23]。

研究發(fā)現(xiàn)銀屑病和潰瘍性結(jié)腸炎的易感基因位點均出現(xiàn)在6p2.1位點[24], 該區(qū)域包括與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的IBD3基因和與銀屑病相關(guān)的PSORS1基因。且銀屑病關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎有共同易感基因SLC22A5基因(5q3.1)，該基因參與腸道吸收功能的調(diào)控[25]。而其他包括IL23R和IL-12B等基因都發(fā)現(xiàn)通過影響IL23/Th17軸紊亂免疫系統(tǒng)參與了銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病過程[26]。近年來對腸道菌群的探究發(fā)現(xiàn)銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎可表現(xiàn)為特定腸道菌屬構(gòu)成異常，包括厚壁菌門和擬桿菌門的比值的顯著增加[27,28]。深入的機制研究顯示，腸道菌群失衡可導致菌群代謝物短鏈脂肪酸生成障礙影響腸道通透性及促進炎癥因子分泌以及中性粒細胞的聚集[23]。某些特定菌群如分節(jié)絲狀菌可通過腸道上皮細胞誘導Th17細胞的分化，造成免疫系統(tǒng)的紊亂[29]。

本Meta分析證實兩者之間存在著相關(guān)性，但也存在一些局限性，例如所有納入的研究會受到論文提供數(shù)據(jù)質(zhì)量的限制；大部分病例診斷基于編碼的醫(yī)療注冊表，一些缺乏詳細的客觀指標；研究人群主要集中于北美洲、歐洲，缺乏亞洲、非洲人群數(shù)據(jù)以及對混雜因素缺乏控制等。這些研究設(shè)計要素應該在將來的研究中予以充分考慮。

綜上所述，銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸具有一定關(guān)系，臨床上銀屑病患者伴有腸道癥狀時因注意篩查是否患有潰瘍性結(jié)腸炎，做到早發(fā)現(xiàn)、早處理，盡可能改善銀屑病患者生活質(zhì)量。本文僅進行銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的學術(shù)研究，與其他任何個人或團體無任何利益關(guān)系。