王曉連 楊宏毅

1.福建省廈門(mén)市集美區(qū)婦幼保健院婦?？?(福建 廈門(mén) 361021)

2.廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科 (福建 廈門(mén) 361001)

1 病例報(bào)告

患者，50歲，因“白帶增多伴同房后陰道出血1+年”于2020年07月就診廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院門(mén)診。近1+年來(lái)，患者反復(fù)出現(xiàn)白帶增多伴外陰瘙癢，予硝呋泰爾制霉菌素陰道軟膠囊、苯扎氯銨溶液、甲硝唑片等藥物治療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。期間同時(shí)反復(fù)出現(xiàn)同房疼痛伴同房后陰道出血，出血量多少不一，出血時(shí)間1-5天不定，遂就診我院門(mén)診。

查體：生命征平穩(wěn)，心肺聽(tīng)診未聞及異常，腹軟，腹部無(wú)壓痛、反跳痛。四肢活動(dòng)正常，未見(jiàn)明顯腫脹。婦科檢查：外陰：未見(jiàn)明顯異常；陰道：緊，粘膜菲薄，觸之易出血，暴露宮頸困難；宮頸中度柱狀上皮異位；子宮：正常大小，無(wú)壓痛；附件：未捫及包塊，無(wú)壓痛。

患者于2002年行剖宮產(chǎn)術(shù)。2017年因乳腺結(jié)節(jié)行乳腺結(jié)節(jié)切除術(shù)，因反復(fù)乳房脹痛不規(guī)律服用枸櫞酸他莫昔芬片?；加懈咧Y5年，目前口服瑞舒伐他汀鈣片。初潮13歲，月經(jīng)周期4～5天/30天，LMP2021-04-14。G5P1，配偶及孩子健康情況良好。

門(mén)診行宮頸細(xì)胞學(xué)及HPV檢查，細(xì)胞學(xué)結(jié)果：未見(jiàn)上皮內(nèi)病變及瘤變，HPV結(jié)果陰性。婦科彩超檢查：子宮形態(tài)大小未見(jiàn)明顯異常，后壁可見(jiàn)2個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，大者約27×27mm，界清，內(nèi)膜厚約3mm。性激素六項(xiàng)提示：FSH 4.43mIU/mL，LH 24.5mIU/mL,P 1.82ng/mL，E2 387.27pg/mL，T 14.44ng/dl，PRL 17.76ng/mL。支原體、衣原體等檢查結(jié)果均陰性。予普羅雌烯陰道膠丸塞陰道，但患者用藥期間仍易出血。為排除子宮內(nèi)膜病變，遂于2021年2月8日行宮腔鏡探查見(jiàn)：陰道壁左側(cè)上段及穹窿周?chē)溲?，宮頸管未見(jiàn)明顯異常，宮腔形態(tài)正常，雙側(cè)宮角對(duì)稱(chēng)，雙側(cè)輸卵管開(kāi)口可見(jiàn)。排除宮腔病變后因患者反復(fù)同房出血于2021年3月4日行陰道鏡檢查：見(jiàn)陰道壁穹窿及左側(cè)陰道壁上段充血明顯，轉(zhuǎn)化區(qū)類(lèi)型：Ⅲ型，宮頸可見(jiàn)小灶薄的醋白上皮及碘不著色區(qū)。左側(cè)陰道上段可見(jiàn)碘不著色區(qū)。遂于宮頸可疑病變部位及左側(cè)陰道上段取活檢，陰道鏡擬診：LSIL、VAINI。術(shù)后病理報(bào)告提示:(宮頸組織)重度慢性宮頸炎伴糜爛。連續(xù)切片(陰道壁組織)粘膜重度急慢性炎伴糜爛，伴鱗狀上皮反應(yīng)增生，局部見(jiàn)散在腺體，考慮陰道腺病伴炎性肉芽組織形成。免疫組化：P53(強(qiáng)弱不等+)，P16(-)，Ki67(旁基底+)。病理切片如下圖所示，陰道壁組織可見(jiàn)散在的腺體組織。

圖1 陰道壁組織病理(HE×200，可見(jiàn)散在的腺體組織)

2 討 論

陰道腺病是指陰道壁出現(xiàn)了腺上皮或者粘膜下出現(xiàn)了腺體組織。目前發(fā)病機(jī)制不清，化生的腺體可能是來(lái)源于胚胎時(shí)期殘留的苗勒氏管，是婦科疾病的罕見(jiàn)病[1-2]。上世紀(jì)五六十年代，國(guó)外陰道腺病的發(fā)病率明顯升高，研究發(fā)現(xiàn)這和當(dāng)時(shí)己烯雌酚(DES)廣泛用于婦女保胎有關(guān)[3]。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)6年的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，830名既往宮內(nèi)己烯雌酚暴露的婦女，高達(dá)65.9%的女性患有或者曾經(jīng)患有陰道腺病[4]。但己烯雌酚退市以來(lái)，陰道腺病的發(fā)病率明顯下降[2]。而在我國(guó)既往報(bào)道的病例中多數(shù)沒(méi)有母親孕期乙烯雌酚的接觸史[5]。本文中的患者其母親孕期也無(wú)己烯雌酚接觸史。在我國(guó)北京協(xié)和醫(yī)院的一項(xiàng)1997年至2017年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)組織學(xué)確診的20例原發(fā)性陰道腺病的患者均無(wú)宮內(nèi)己烯雌酚的暴露史，但可能與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生有關(guān)[6]。此外，雌激素或雌激素受體調(diào)節(jié)劑(如他莫昔芬、香豆酚、雙酚A(BPA)等)的應(yīng)用、陰道炎癥、損傷、陰道CO2激光消融治療后或用5-氟尿嘧啶治療陰道濕疣后以及Stevens-Johnson綜合征的患者也可能與陰道腺病的發(fā)生有關(guān)[7-14]。該患者多年來(lái)不規(guī)則服用他莫昔芬片，陰道腺病的發(fā)生可能與其有一定的相關(guān)性。

2.1 臨床表現(xiàn)陰道腺病的女性通常沒(méi)有癥狀，但部分有癥狀的女性臨床表現(xiàn)多樣，主要為外陰瘙癢、超乎常量的陰道黏性分泌物、陰道疼痛、性交疼痛、性交后出血[15]。婦科檢查有時(shí)可見(jiàn)陰道斑點(diǎn)狀、彌漫性的紅色斑點(diǎn)、顆粒狀或結(jié)節(jié)性增生或表現(xiàn)為潰瘍，陰道偶爾可觸及粘膜下結(jié)節(jié)或囊腫[15]。部分病例因皮膚改變而由皮膚科發(fā)現(xiàn)，或者合并其他疾病而偶然發(fā)現(xiàn)[6,16]。病變的部位可能與病因有關(guān)，與己烯雌酚相關(guān)性陰道腺病的病變部位主要分布在陰道上三分之二，非己烯雌酚相關(guān)性的陰道腺病的病變部位可在陰道上、中、下段隨機(jī)分布，且大多數(shù)的病變侵入陰道后壁[6]。本例患者主要表現(xiàn)為外陰瘙癢，白帶增多，同時(shí)伴有性交疼痛與同房后出血，病變主要分布在陰道的上段，暴露較為困難，且我們首先考慮的是宮頸和子宮內(nèi)膜的病變，忽視了陰道腺病的可能。但宮腔鏡發(fā)現(xiàn)陰道壁異常后及時(shí)進(jìn)行了陰道鏡的檢查并最終確診。

2.2 診斷陰道腺病目前無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要依靠病史，特別是其母親孕期的己烯雌酚接觸史，以及患者的癥狀、體征及輔助檢查等綜合診斷[17]。陰道鏡活檢及細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)診斷陰道腺病具有重要價(jià)值，最終確診需要依靠組織活檢[18]。對(duì)于患者主訴白帶增多但治療效果一直不理想，同時(shí)伴有接觸性出血、外陰疼痛、性交痛等癥狀的病人應(yīng)仔細(xì)檢查患者的陰道情況。白帶較多的應(yīng)擦拭后充分暴露陰道粘膜進(jìn)行視診及觸診。必要時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行陰道鏡檢查及活檢。該患者陰道疼痛，宮頸暴露困難，接觸性出血，陰道粘膜菲薄易出血，我們首先把關(guān)注點(diǎn)放在宮頸上，而忽略了陰道壁的情況。同時(shí)由于患者處于圍絕經(jīng)期，我們?cè)谂懦藢m頸病變之后傾向于考慮患者萎縮性陰道炎及子宮內(nèi)膜的病變。在后來(lái)的宮腔鏡檢查中再次仔細(xì)觀察到患者陰道改變的情況，才進(jìn)一步意識(shí)到陰道病變的可能，排除了子宮內(nèi)膜病變后，進(jìn)一步行陰道鏡檢查并活檢確診。

2.3 治療陰道腺病自1877年Von Preuscheun首次發(fā)現(xiàn)，1927年由Plant和Dreyfuss定名為陰道腺病，至今已有100多年的歷史，但是目前仍無(wú)相關(guān)的臨床治療指南[6]。由于患者的癥狀多樣，而且不同病人從陰道腺瘤到發(fā)展成癌癥的自然病史差異很大，我們無(wú)法評(píng)估她進(jìn)一步惡變的風(fēng)險(xiǎn)，這增加了我們治療的難度。陰道腺病大多數(shù)為良性病變，但也有惡變的報(bào)道[19]。與己烯雌酚相關(guān)性陰道腺病不同，無(wú)己烯雌酚暴露史的陰道腺病發(fā)生陰道透明細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)較低，目前僅報(bào)道了4例[20]。對(duì)于無(wú)癥狀的患者，定期隨訪進(jìn)行婦科檢查、細(xì)胞學(xué)檢查，必要時(shí)進(jìn)行陰道鏡檢查及活檢。有癥狀患者，以增加患者的陰道酸度為主，促進(jìn)患者陰道腺上皮轉(zhuǎn)化成鱗狀上皮[17]。合并陰道炎者及時(shí)治療陰道炎。病變部位較表淺或者病變范圍較小的也可以選擇激光、冷凍、燒灼等方法[21]。對(duì)于病理學(xué)提示陰道腺病伴有不典型增生或者已經(jīng)惡變的，則按陰道惡性腫瘤處理[22]。本例患者我們先治療患者陰道炎，再使用普羅雌烯陰道膠丸塞陰道增加陰道雌激素的影響，促進(jìn)細(xì)胞鱗化。同時(shí)予0.5%醋酸沖洗陰道，增加陰道酸度，促進(jìn)患者陰道潰瘍的愈合?；颊哂?021年4月至2021年8月復(fù)診，婦科檢查發(fā)現(xiàn)陰道充血情況已較前明顯好轉(zhuǎn)。由于陰道腺病有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，我們將繼續(xù)密切隨訪。

綜上所述，陰道腺病是一種罕見(jiàn)病，發(fā)病機(jī)制不清，患者的臨床表現(xiàn)多樣。目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷方法與治療方案。對(duì)于反復(fù)白帶增多伴有陰道疼痛、接觸性出血的婦女，我們應(yīng)提高警惕性，進(jìn)行詳細(xì)的婦科檢查。對(duì)于明確診斷的婦女，給予治療的同時(shí)，也應(yīng)做好長(zhǎng)期的隨訪管理。