付一凡 汲婧

生物力學(xué)與力生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市生物醫(yī)學(xué)工程高精尖創(chuàng)新中心，北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院（北京 100083）

咽鼓管(Eustachian Tube,ET)位于側(cè)顱底，在解剖學(xué)上屬中耳的一個(gè)重要組成部分，其連接中耳鼓室與鼻咽部，是中耳與外界交通的唯一管道。ET管腔由鼓室向前、向下、向內(nèi)走行，開(kāi)口于鼻咽側(cè)壁部的咽口[1]。成年人ET長(zhǎng)約35～37mm，由外側(cè)1/3的骨部與內(nèi)側(cè)2/3的軟骨部構(gòu)成，中間由峽部相連。咽口肌群主要包括腭帆張肌、腭帆提肌、咽鼓管咽肌等。ET開(kāi)放主要通過(guò)吞咽等動(dòng)作使腭帆張肌收縮，從而保持鼓室內(nèi)外氣壓平衡。ET結(jié)構(gòu)復(fù)雜、位于頭顱深處，難以直接觀察。

咽鼓管功能障礙(Eustachian Tube Dysfunction,ETD)是咽鼓管功能障礙相關(guān)癥狀和體征的集合，也是中耳疾病的發(fā)病原因之一[2,3]，主要表現(xiàn)為耳悶、聽(tīng)力下降、自聽(tīng)過(guò)響等癥狀[4]。根據(jù)病程，ETD可分為急性(病程少于3個(gè)月)和慢性(病程大于3個(gè)月)，后者又分為延遲開(kāi)放型、氣壓型以及ET異常開(kāi)放。延遲開(kāi)放型是臨床上最常見(jiàn)的ETD類(lèi)型[3]，ET異常擴(kuò)張和氣壓型ETD曾被視作罕見(jiàn)病，目前相關(guān)研究仍不完善，一般認(rèn)為與ET咽口形狀、直徑、脂肪墊萎縮等有關(guān)[5,6]。

目前針對(duì)ETD的檢測(cè)評(píng)估包括功能檢查、影像學(xué)檢查、問(wèn)卷調(diào)查等。功能檢查主要有：純音測(cè)聽(tīng)、聲導(dǎo)抗等。近年來(lái)，咽鼓管測(cè)壓(Tubomanometry,TMM)逐漸被用于咽鼓管功能的檢測(cè)。TMM是一種無(wú)創(chuàng)半客觀的檢查方法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)ET功能的部分定量檢測(cè)[7,8]。影像檢查多采用CT[9]，也有使用MRI、低速鼻內(nèi)窺鏡觀察ET黏膜和擴(kuò)張情況的報(bào)道，由于ET多數(shù)時(shí)間處于關(guān)閉狀態(tài)、動(dòng)作頻率較高，受患者體位、設(shè)備掃描時(shí)機(jī)影響，難以完整地拍攝到ET的影像。McCoul等[10]設(shè)計(jì)問(wèn)卷進(jìn)行ETD的量化診斷，即ETDQ-7，取得了較好的效果[7,11,12]。但調(diào)查問(wèn)卷依賴患者主觀感受，缺乏必要檢查結(jié)果支持。

因此建立ETD模型對(duì)研究ET結(jié)構(gòu)功能、探究診斷金標(biāo)準(zhǔn)乃至尋找ETD病因至關(guān)重要。目前ETD疾病模型應(yīng)用較多的是動(dòng)物模型或尸頭模型。近年，得益于計(jì)算機(jī)性能的提高和仿真建模理論的完善，通過(guò)CT圖像構(gòu)建數(shù)值模型并進(jìn)行有限元分析被廣泛應(yīng)用于牙齒和脊柱等部位的治療方案評(píng)估，而這一技術(shù)也成為ETD研究的有力工具。

1 咽鼓管模型研究

迄今，研究者提出了許多建立ETD模型的方法，大致可以分為動(dòng)物模型、尸頭模型、數(shù)值模型等，對(duì)各種模型的比較見(jiàn)表1。

表1 ET研究模型的比較Table 1 Comparison of ET models

1.1 動(dòng)物模型

目前針對(duì)ETD建立的動(dòng)物模型主要集中在鼠[13,25,26]和兔[15]等小型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，也有使用羊[27,28]和小型豬[17,18]模型的報(bào)道。

1.1.1 鼠模型

Varsak等[13]，Yang等[26]分別使用小鼠和SD大鼠提出了構(gòu)建ETD模型的方法。Varsak等[13]將填充物通過(guò)健康小鼠的鼓膜孔置入并堵塞ET，以構(gòu)建ET堵塞模型。觀察發(fā)現(xiàn)全部實(shí)驗(yàn)側(cè)均產(chǎn)生了由于ETD引發(fā)的鼓膜薄厚不均、鼓膜透明度變化及中耳積液等現(xiàn)象。Yang等[26]則通過(guò)卵清蛋白誘發(fā)SD大鼠產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，導(dǎo)致ET上皮腫脹增厚、軟骨部纖毛密度降低，排液功能受損，構(gòu)建由ETD導(dǎo)致的嗜酸性中耳炎模型。

鼠模型具有取材簡(jiǎn)單、與人ET結(jié)構(gòu)及應(yīng)激反應(yīng)相似[25]等優(yōu)點(diǎn)。然而，現(xiàn)有對(duì)鼠的ET研究多由頸部切口后進(jìn)行手術(shù)操作，臨床可行性較低。此外鼠囿于體積限制，ET結(jié)構(gòu)微小，在觀察和手術(shù)操作上都增加了難度。

1.1.2 兔模型

Guan等[16]描述了新西蘭兔ET的解剖結(jié)構(gòu)；Wang等[15]在低壓艙內(nèi)模擬快速垂降，建立了中耳氣壓傷動(dòng)力學(xué)模型，并對(duì)ETD進(jìn)行了分型研究。

兔耳外耳道較寬，更易于觀察，對(duì)解剖學(xué)與形態(tài)學(xué)研究有重要意義[16]。但兔的鼓膜菲薄，鼓室有分隔，兔ET開(kāi)口于下方的聽(tīng)泡[29]，對(duì)于研究人ET生理和病理特點(diǎn)指導(dǎo)意義相對(duì)較弱。

1.1.3 豬模型

安豐偉等[17]選擇小型豬進(jìn)行豬ET的深入研究。通過(guò)組織學(xué)分析表明小型豬與人的ET結(jié)構(gòu)基本相同，且小型豬的黏膜皺襞、淋巴組織杯狀細(xì)胞腺體和Ostmann脂肪墊等均與人體相近。Kim等[30]使用家豬作為研究對(duì)象，構(gòu)建了球囊咽鼓管成形術(shù)后的阻塞難治性ETD模型，并嘗試依據(jù)這一模型檢驗(yàn)治療方案的可行性。

豬是一種較為適合進(jìn)行臨床手術(shù)研究的動(dòng)物模型，但仍與人體實(shí)際情況有著一定的差異。小型豬具有相對(duì)較大的ET管腔體積，有利于氣壓的平衡。

1.2 尸頭模型

與動(dòng)物模型做間接研究相比，直接對(duì)人體進(jìn)行的研究對(duì)臨床診療的指導(dǎo)意義更強(qiáng)。由于在活體狀態(tài)下無(wú)法直接觀測(cè)ET，大多數(shù)學(xué)者選擇使用尸頭進(jìn)行研究。

Komune等[6]通過(guò)鼻內(nèi)窺鏡研究尸頭，將ET作為顱底定位的重要標(biāo)志，并明確了人ET及其周?chē)Y(jié)構(gòu)之間的位置關(guān)系。McCoul等[19]提出可以利用尸頭進(jìn)行咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)的訓(xùn)練，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明這種訓(xùn)練有助于外科醫(yī)生手術(shù)技能的提升。

尸頭可以完整真實(shí)的反映ET及相關(guān)結(jié)構(gòu)在人體內(nèi)的解剖學(xué)形態(tài)，但無(wú)法直接研究ET的生理活動(dòng)。因此使用尸頭模型進(jìn)行ETD研究進(jìn)展緩慢。此外，樣本量十分有限也是限制尸頭模型發(fā)展的一個(gè)重要原因。

1.3 數(shù)值模型

1.3.1 數(shù)字重建技術(shù)

數(shù)字重建技術(shù)為醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了有效的輔助研究手段。自1991年首次提出使用計(jì)算機(jī)處理組織圖像生成重建的ET模型后，數(shù)字重建技術(shù)逐漸受到重視。

目前ET重建方法主要是采用影像學(xué)數(shù)據(jù)與后處理技術(shù)。Kourtidis等[3]通過(guò)CT圖像重建了ET的三維模型，同時(shí)測(cè)量了ET截面積、長(zhǎng)度、傾角等形態(tài)學(xué)參數(shù)，并將測(cè)量結(jié)果與樣本臨床指征進(jìn)行了對(duì)比和相關(guān)性分析。Shallik等[31]使用螺旋CT掃描數(shù)據(jù)生成ET管腔內(nèi)部圖像，模擬對(duì)ET的內(nèi)窺鏡檢查。該方法能夠觀察ET管腔內(nèi)部和周?chē)橥桓]、咽鼓管峽部等結(jié)構(gòu)。

1.3.2 基于有限元分析的模型

有限元分析(Finite Element Ansys,FEA)可以利用數(shù)學(xué)近似的方法對(duì)真實(shí)物理系統(tǒng)進(jìn)行模擬，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于生物力學(xué)如骨骼、牙齒等器官的研究。隨著技術(shù)成熟，也有學(xué)者使用FEA進(jìn)行中耳力學(xué)研究[24,32,33]。FEA的完整分析流程通常包括數(shù)據(jù)獲取與前處理、模型三維重建與優(yōu)化、力學(xué)環(huán)境模擬與參數(shù)設(shè)置、測(cè)量部位的設(shè)定與計(jì)算等步驟。目前有兩種獲得FEA分析的模型方法，其一為CT直接掃描志愿者或尸頭獲得圖像數(shù)據(jù)，另一種為制作組織切片并逐層掃描還原生成三維模型。

Ghadiali等[20]對(duì)健康人的ET軟骨中部進(jìn)行掃描，得到了平面有限元模型。通過(guò)施加肌肉拉力模擬ET擴(kuò)張，以確定ET開(kāi)放程度與肌肉拉力和軟組織彈性的關(guān)聯(lián)性。模擬計(jì)算表明，ET擴(kuò)張與肌肉拉力顯著相關(guān)，而與Ostmann脂肪墊等軟組織彈性關(guān)聯(lián)性較低。

Sheer等[21,23]與 Malik[22,34]和 Jin[24]等，使用尸頭等樣本進(jìn)行切片和染色觀察及CT成像，經(jīng)過(guò)掃描后得到三維重建的ET模型。研究了腭帆張肌等肌肉拉力、ET管腔內(nèi)粘附力、組織材料特性等參數(shù)對(duì)氣流流動(dòng)情況的影響，模擬ET開(kāi)放和軟組織變形。模擬結(jié)果表明某些幼兒ETD患者對(duì)肌肉拉力變化不敏感，而對(duì)黏膜組織彈性、粘附力等參數(shù)敏感，為治療嬰幼兒ETD提供了一種思路。Jin重建了中耳數(shù)值模型，綜合中耳整體的計(jì)算發(fā)現(xiàn)單次ET開(kāi)放周期內(nèi)，中耳壓力有周期性波動(dòng)，同時(shí)驗(yàn)證了乳突在中耳通氣時(shí)有緩沖作用。通過(guò)比較疾病模型和正常模型，提出咽鼓管峽部的變化會(huì)導(dǎo)致更為劇烈的ET內(nèi)壓力變化。

基于FEA的數(shù)值模型相較于前述各類(lèi)模型具有更好的還原度、信度，特別是可以準(zhǔn)確控制單一變量，研究難以直接在人體內(nèi)驗(yàn)證的問(wèn)題，對(duì)于ETD診斷和分型的研究都有十分重要的推動(dòng)作用。此外，數(shù)值模型可視化的特點(diǎn)有助于臨床醫(yī)師掌握ET的物理變化，增強(qiáng)對(duì)ETD病因及診療方式的理解。

然而，目前將FEA用于ET研究仍然有較大局限。盡管FEA是一種僅依賴于圖像數(shù)據(jù)與力學(xué)參數(shù)的、完全可重復(fù)的模型，可靠性較高，但在用于ET研究時(shí)，仍然存在著許多困難與不確定性：（1）在數(shù)據(jù)獲取與前處理過(guò)程中，由于ET體積較小，臨床使用的CT設(shè)備分辨率難以滿足使ET清晰成像的要求，延長(zhǎng)掃描時(shí)間或減小掃描層厚則會(huì)引起輻射總劑量增加等問(wèn)題，使用組織切片的方式又難以在生理?xiàng)l件下實(shí)現(xiàn)。而ET頻繁開(kāi)閉也導(dǎo)致影像學(xué)檢查難以把握時(shí)機(jī)，獲得的圖像數(shù)據(jù)中組織邊界不清晰從而影響模型結(jié)果；（2）在ET模型三維重建與優(yōu)化過(guò)程中，受圖像噪點(diǎn)影響，重建的模型表面較粗糙，需要對(duì)模型進(jìn)行平滑處理，這勢(shì)必會(huì)丟失部分特征，降低其還原度。而組織切片的方法在還原成三維結(jié)構(gòu)時(shí)，其不同片層間堆疊誤差和掃描誤差，對(duì)模型也有較大影響[20]；（3）在力學(xué)環(huán)境模擬與參數(shù)設(shè)置時(shí)，也面臨著肌肉與軟骨及粘膜等組織在人體內(nèi)的力學(xué)性能難以測(cè)量，構(gòu)建模型時(shí)往往將ET過(guò)度簡(jiǎn)化為剛體[24]，未考慮軟組織的形變等諸多問(wèn)題；（4）在測(cè)量部位的設(shè)定與計(jì)算過(guò)程中，F(xiàn)EA需要使用高性能計(jì)算平臺(tái)進(jìn)行運(yùn)算，對(duì)硬件要求較高、耗時(shí)較長(zhǎng)[24,33]，不利于臨床醫(yī)生的學(xué)習(xí)與研究?？傊?，為了解決上述問(wèn)題，仍需廣泛的臨床觀測(cè)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)積累。

2 總結(jié)與展望

ET是溝通中耳與外界的重要通道，對(duì)于耳部各項(xiàng)生理功能有重要作用。由于其位置深在、周?chē)Y(jié)構(gòu)復(fù)雜，鄰近重要血管、神經(jīng)，從而難以探查，對(duì)于ET的研究無(wú)法深入開(kāi)展。動(dòng)物模型的研究一定程度上揭示了ET的結(jié)構(gòu)與病理特征，但其與人ET的實(shí)際情況仍有區(qū)別。尸頭模型的研究有助于了解ET的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，但無(wú)法研究功能的變化。

隨著技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)構(gòu)造ET數(shù)值模型來(lái)模擬ET結(jié)構(gòu)功能及病理狀態(tài)的優(yōu)勢(shì)日益突顯。未來(lái)在CT、MRI重構(gòu)ET三維模型的基礎(chǔ)上，將不同生理及病理狀態(tài)下的ET模型進(jìn)行對(duì)比，并將結(jié)果與病人實(shí)際情況相互驗(yàn)證，是進(jìn)一步探索并建立ETD診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的有力途徑。