劉江福何秀華陳泰裕楊鵬雅趙芳芳林志鵬林孟新郭如意

化膿性肝膿腫（pyogenic liver abscess，PLA）是由多種病原體感染所導致的肝臟的化膿性病變，它是腹腔最常見的膿腫，在全球范圍內有逐漸升高的趨勢。大腸桿菌一度為PLA最常見的病原體，但不同地區(qū)病原體差異巨大，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）近年來已被確定為亞洲PLA 的最主要病原體[1-2]。越來越多的研究顯示[3-4]，KP 所導致肝膿腫（Klebsiella pneumoniae-caused liver abscesses，KPLA）既可見于糖尿病、惡性腫瘤、既往膽道疾病史等存在多種危險因素的患者中，也可見于無基礎醫(yī)學易感因素的情況下。KPLA 病情兇險，臨床上可繼發(fā)侵襲性肝膿腫綜合征、膿毒癥、眼內炎、化膿性腦膜炎等嚴重并發(fā)癥。但臨床上有關KPLA 所致的膿毒癥的臨床特征及危險因素仍鮮有報道。因此，本研究旨在通過回顧福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院2013 年1 月—2020 年12 月收治的KPLA 患者的病歷資料，分析總結其臨床特征，探討KPLA 所致膿毒癥的危險因素，為臨床早期診斷及干預提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2013 年1 月—2020 年12 月在福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院住院所有被診斷為KPLA 的患者，共206 例。從醫(yī)院病案系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫收集和分析患者的人口統(tǒng)計學、臨床癥狀和基礎疾病、實驗室檢查數(shù)值和微生物學結果、并發(fā)癥等。本研究方案經福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院機構醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入和排除標準

KPLA 的診斷基于典型的臨床癥狀、肝臟內膿腔的影像學檢查以及從血液或膿液樣本中分離出KP。納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）PLA 為住院的主要原因，而非并發(fā)癥；（3）診斷為KPLA。排除標準：（1）病歷資料不完整；（2）分離出其他病原體的患者；（3）合并腫瘤轉移。

膿毒癥的定義符合膿毒癥3.0 標準：（1）疑似或確診感染證據(jù)；（2） 序貫性器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）評分≥2 分[5]。

1.3 觀察指標

收集并分析患者的人口學特征（年齡、住院天數(shù)、性別等）、臨床特征（發(fā)熱、乏力、寒戰(zhàn)、惡心嘔吐、腹痛、肝區(qū)叩痛等）、影像學（膿腫的大小、位置、個數(shù)等）及實驗室檢查結果 [血常規(guī)、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、肝功能等]、基礎疾病等。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)輸入和處理使用SPSS 軟件20.0 版。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。對危險因素行Logistic 回歸分析。以P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入206 例KPLA 患者，分為膿毒癥組（n=70）和與非膿毒癥組（n=136），詳見表1。與非膿毒癥組相比，膿毒癥組患者平均年齡更大、住院時間明顯延長、寒戰(zhàn)、乏力的發(fā)生率更高、更容易繼發(fā)KPLA 侵襲性綜合征、感染性休克和急性腎損傷以及合并糖尿病和脂肪肝比率更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 KPLA 合并與不合并膿毒癥患者的人口學特征、臨床特征及基礎疾病比較

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

2.2 影像學、實驗室檢查結果

分析發(fā)現(xiàn)，膿毒癥組患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、PCT 水平、CRP 水平、總膽紅素＞20 μmol/L 的比率均明顯高于非膿毒癥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而兩組患者大多數(shù)病變均位于肝右葉，且膿腫大小主要為5 ～10 cm，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表2。206 株KP 中超廣譜β-內酰胺酶（extended spectrum beta-lactamases，ESBLs）檢出率為1.9%（4 例），未檢出耐碳青霉烯類KP。

表2 兩組患者的實驗室檢查及影像學特征比較

表2（續(xù)）

2.3 KPLA 致膿毒血癥的危險因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的單因素（年齡＞65 歲、是否合并糖尿病、是否合并腫瘤、白細胞計數(shù)、CRP、PCT 水平、是否發(fā)生侵襲性綜合征）作為自變量被納入多因素Logistic 回歸，結果顯示，合并糖尿病、PCT＞9.85 ng/mL、發(fā)生肝膿腫侵襲性綜合征為KPLA 致膿毒血癥的危險因素，詳見表3。

表3 KPLA 致膿毒血癥多因素Logistic 回歸分析結果

3 討論

我國臺灣地區(qū)對一項基于社區(qū)人群的大型隊列進行長達11 年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病患者發(fā)生PLA 風險是無糖尿病患者的2.83 倍，KP 為PLA 最主要的致病菌（87.9%）[6]。本研究與上述結果一致，在206 例KPLA 患者中，共有128 例（62.1%）患者合并糖尿病，且合并糖尿病患者有更高比例患者進展為膿毒癥（78.6%vs. 53.7%），進一步的Logistic 回歸發(fā)現(xiàn)合并糖尿病為KPLA 進展為膿毒血癥的危險因素，提示對于糖尿病患者一旦發(fā)生PLA，需高度警惕發(fā)生膿毒癥及其他臟器播散的風險，有研究[7]報道這可能與糖尿病患者免疫功能受損致KP 清除能力下降、腸道菌群失調及移位、血管內膜受損致KP血流播散等因素有關。流行病學的調查研究顯示，高毒力肺炎克雷伯菌（Hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP）在亞洲國家及亞裔人群PLA 患者中具有較高的流行率，來自我國學者報道Kp 臨床分離株約有50%～52.21%為hvKP[8-10]。但遺憾的是，限于檢測條件的限制，筆者所在醫(yī)院未能對這些KP菌株行進一步鑒定，但鑒于hvKP 具有高黏度和高毒力、更容易并發(fā)眼內炎、腦膜炎或腦膿腫及我國的高流行率，對所有臨床分離到KP 菌株的患者建議進一步擴大篩查評估轉移性感染灶的風險。

一項收集我國10 個城市230 株KP 的研究結果顯示，ESBLs 檢出率為12.6%[11]，而筆者的研究ESBLs 的檢出率為1.9%，且未檢測出耐碳青霉烯類KP，這與其他的研究結果相一致[11-13]，可能與患者以社區(qū)獲得性為主，提示對于社區(qū)獲得性PLA 初始經驗治療選擇三代頭孢菌素/四代頭孢菌素是合適的。來自我國臺灣地區(qū)的一項研究[14-15]發(fā)現(xiàn)血糖未得到控制的患者與血糖得到控制的患者相比，轉移性感染的發(fā)生率更高。這與筆者觀察到的結果相一致，提示穩(wěn)定的血糖對感染的控制及預后仍十分重要。

在筆者的研究中，膿毒癥組KPLA 合并糖尿病的患者平均年齡明顯高于無膿毒癥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示在對于年齡越大的患者，越需要警惕進展為膿毒癥的風險。肝膿腫無特異性癥狀及體征，可能導致誤診或漏診，本研究中，主要的臨床癥狀為發(fā)熱（93.2%）、寒戰(zhàn)（72.3%）、乏力（60.2%）、腹痛（30.6%）、惡心嘔吐（17.0%），體格檢查肝區(qū)叩痛（28.6%），與大多數(shù)的研究結果一致[6，16]，提示在臨床診療過程中，對于反復發(fā)熱的患者，即便沒有肝區(qū)叩痛，也應該注意排查肝膿腫可能。我國學者葛勤敏團隊[17]回顧性分析了198 例PLA患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)：白細胞計數(shù)＞12.55×109/L、中性粒細胞≥84.8%以及PCT ≥6.96 ng/mL 的患者更容易進展為膿毒癥。筆者的研究也同樣發(fā)現(xiàn)與無膿毒癥組相比較，膿毒癥組患者具有更高的白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、CRP及PCT 水平以及更高比例的肝損傷，但這些實驗室特征對于KPLA 的診斷也是非特異性的。需要指出的是，一旦確診為KPLA，當出現(xiàn)白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、PCT、CRP、膽紅素升高，則應高度警惕，需監(jiān)測生命體征，密切關注病情變化，及時干預以阻止疾病進一步進展為膿毒癥。目前關于KPLA 進展為膿毒癥的危險因素國內外仍鮮有研究。同樣是葛勤敏團隊通過單因素和多因素Logistic 回歸分析提示糖尿病（OR=2.407，P=0.015）為肝膿腫進展為膿毒癥的獨立危險因素[17]。而通過多因素Logistic 回歸發(fā)現(xiàn)，除糖尿病外，PCT ＞9.85 ng/mL、發(fā)生肝膿腫侵襲性綜合征均為KPLA 致膿毒血癥的危險因素。而患者一旦進展為膿毒癥則預后較差，住院時間明顯延長，更容易繼發(fā)遠處轉移、感染性休克和急性腎損傷，其病死率高達4.7%，顯著高于無膿毒癥組。因此，早期發(fā)現(xiàn)及識別這些危險因素并及時處理，對阻斷疾病進展至關重要。

綜上所述，KPLA 一旦進展為膿毒癥后病情更加兇險，病死率高?；诠P者的數(shù)據(jù)，臨床上對于KPLA 的患者需要進一步評估是否存在有糖尿病、PCT 的水平以及是否合并肝外感染灶，早期發(fā)現(xiàn)及識別這些危險因素，對改善患者的預后至關重要，同時，筆者的研究結果也為肝膿腫合并膿毒癥后期標準制定提供了借鑒內容。