賀德剛許秀華白培進(jìn)楊曉萍林志君周榮

肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis，PTB）是一種發(fā)病率高、破壞性強(qiáng)的慢性傳染病，長(zhǎng)期以來(lái)嚴(yán)重地威脅著人類的健康和生命，是全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。肺結(jié)核在疾病的進(jìn)展中經(jīng)常出現(xiàn)許多重要臟器的功能受損，也可以引起急性腎損傷。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是臨床常見的危重綜合征之一，發(fā)病率高，進(jìn)展至慢性腎臟病和發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)很大。連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是目前治療AKI 的重要方法之一，它有利于調(diào)節(jié)危重癥患者體內(nèi)的水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，清除有害介質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，幫助患者腎功能的早期恢復(fù)[2]。然而，對(duì)于改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease：improving the global outcome，KDIGO）-AKI 指南中啟動(dòng)CRRT 治療的最佳時(shí)機(jī)，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)界定，這也是現(xiàn)今研究討論的熱點(diǎn)[3]。本試驗(yàn)研究對(duì)PTB 合并 AKI 患者的不同CRRT 治療時(shí)機(jī)的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床上救治這類患者提供參考，也為KDIGO-AKI 患者CRRT 啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)的制定提供了借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院肺科重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）自2017 年5 月—2020 年12 月 收 治 的PTB 合 并AKI 的68 例患者資料進(jìn)行了回顧性分析，其中男性35 例，女性33 例，年齡24 ～74 歲，平均年齡（55.9±8.9）歲。本試驗(yàn)獲得廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：入組患者年齡≥18 歲；入住ICU 時(shí)長(zhǎng)＞48 h；確定診斷PTB 并AKI，且行CRRT 的患者。PTB 診斷參照中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)2017 年肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS 288-2017）[4]。AKI 的診斷依據(jù)2012 年KDIGO-AKI診治指南[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾接受器官移植手術(shù)治療或存在免疫功能缺陷；（2）存在溝通障礙或精神障礙；（3）非病情因素中斷CRRT 治療的患者；（4）合并有梗阻或其他原因?qū)е履I功能損傷的；（5）確定診斷腦死亡者；（6）合并有慢性腎臟病、腎功能不全者；（7）入住ICU 前已經(jīng)開始行CRRT 替代的患者；（8）重要臨床數(shù)據(jù)缺失者。

1.3 分組

依據(jù)患者行CRRT 替代的不同時(shí)機(jī)，分為早期組：診斷符合KDIGO-AKI 指南2 級(jí)（血清肌酐比基線增加2.0 ～2.9 倍或尿量＜0.5 mL/（kg·h），持續(xù)≥12 h）開始CRRT 治療者，共35 例，男性17 例（48.6%），年齡（56.8±9.1）歲；晚期組：診斷符合KDIGO-AKI 指南3 級(jí) [尿量＜0.3 mL/（kg·h）或無(wú)尿≥24 h，和（或）血肌酐水平≥3 倍基線值，或血肌酐值升高至≥353.6 μmol/L] 進(jìn)行CRRT 替代者[6]，共33 例，男性18 例（54.5%），年齡（55.0±8.7）歲。兩組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.4 CRRT 方法

選擇連續(xù)靜脈－靜脈血液濾過(guò)（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）的血液凈化方式，頸內(nèi)靜脈穿刺置管建立血液透析通路，依據(jù)患者疾病情況選擇不同的抗凝方式，選擇M100 濾器、瑞士金寶Prismaflex 血液透析機(jī)，血流量為100 ～200 mL/min，置換液速度20 ～35 mL·kg-1·h-1，進(jìn)行持續(xù)性CRRT 治療。

1.5 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

包括兩組患者CRRT 治療前后的相關(guān)指標(biāo)，（1）腎功 能：血 尿 素 氮（blood urea nitrogen，BUN）、 血 肌 酐（serum creatinine，Scr）、血pH 值、血鉀（K＋）；（2）炎癥指標(biāo)：降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、 白 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)（white blood cell，WBC）；（3）疾病嚴(yán)重程度判定：序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分、急性生理與慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評(píng)分。SOFA 評(píng)分包括呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟以及腎臟功能狀況的評(píng)估，分值最高為24分，患者重要器官功能越差分值就越高[7]。APACHE Ⅱ評(píng)分分3 部分：年齡、急性生理學(xué)評(píng)分、慢性健康狀況評(píng)分，分值最高71 分，分值越高病情越重，是現(xiàn)在重癥患者使用的權(quán)威評(píng)分系統(tǒng)[8]。（4）主要觀察指標(biāo)為CRRT 替代時(shí)長(zhǎng)、入住ICU 時(shí)長(zhǎng)、住院總時(shí)長(zhǎng)、呼吸機(jī)支持時(shí)間、血管活性藥物使用時(shí)間及28 d 病死率。（5）患者腎功能恢復(fù)所需的時(shí)間（定義為不需要血液透析維持腎功能，或血肌酐恢復(fù)至44.2 ～132.6 μmol/L 水平）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 CRRT 前兩組患者基本指標(biāo)的比較

CRRT 前兩組患者的腎功能指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、疾病嚴(yán)重程度評(píng)分等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前兩組相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較（±s）

表1 治療前兩組相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較（±s）

組別 BUN（mmol/L） Scr（μmol/L） K+（mmol/L） pH早期組（n=35） 25.1±1.3 349.6±10.2 4.8±0.5 7.3±0.2晚期組（n=33） 25.6±1.2 354.8±12.4 5.2±0.4 7.2±0.3 t 值 1.645 1.893 1.289 1.626 P 值 0.105 0.063 0.260 0.109

表1（續(xù)）

2.2 治療后兩組相關(guān)指標(biāo)的比較

治療5 d 后，兩組相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較，腎功能指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、疾病嚴(yán)重程度評(píng)分等指標(biāo)均較前下降，其中早期組中尿素氮、肌酐指標(biāo)下降的幅度較晚期組大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但K+、pH 值、炎癥指標(biāo)、疾病嚴(yán)重程度評(píng)分等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 治療5 d 后兩組相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較（±s）

表2 治療5 d 后兩組相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較（±s）

組別 BUN（mmol/L） Scr（μmol/L） K+（mmol/L） pH WBC（×109/L）早期組（n=35） 9.2±0.6 123.3±3.7 4.9±0.5 7.3±0.1 9.5±1.1晚期組（n=33） 15.6±1.1 161.9±5.7 5.1±0.4 7.3±0.2 9.4±1.2 t 值 20.017 33.313 1.814 0.000 0.158 P 值 0.000 0.000 0.074 1.000 0.693

表2（續(xù)）

2.3 兩組CRRT 后的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)

兩組患者CRRT 替代后在入住ICU 時(shí)長(zhǎng)、呼吸機(jī)支持時(shí)間、血管活性藥物使用時(shí)間上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但從CRRT 替代時(shí)長(zhǎng)、住院總時(shí)長(zhǎng)上進(jìn)行對(duì)比，早期組患者所用時(shí)間要少于晚期組患者所用時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。兩組患者28 d 病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。在腎功能恢復(fù)時(shí)間上，早期組患者腎功能恢復(fù)時(shí)間的中位數(shù)為7 d，小于晚期組患者功能恢復(fù)時(shí)間的中位數(shù)13 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見圖1。

圖1 兩組患者腎功能恢復(fù)時(shí)間比較

表3 治療后兩組患者主要預(yù)后指標(biāo)比較

表3 （續(xù)）

3 討論

AKI 是指由各種病因?qū)е碌亩虝r(shí)間內(nèi)腎功能快速減退的臨床常見急危重癥。一項(xiàng)樣本總量超過(guò)7 700 萬(wàn)、涵蓋765 項(xiàng)研究的AKI Meta 分析顯示住院患者AKI 發(fā)病率和病死率高達(dá)21%[9]，AKI 已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。它的發(fā)病率還在呈上升趨勢(shì)，有臨床資料顯示AKI 在重癥監(jiān)護(hù)病房中的發(fā)生率高達(dá)30%～50%，并且危重AKI 患者的死亡率甚至超過(guò)50%[10]，所以AKI 的診治越來(lái)越受到臨床重視。PTB 是由結(jié)核分枝桿

菌引起的一種肺部感染性疾病，發(fā)病率高，嚴(yán)重影響人類健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，截至2020 年全世界大約有990 萬(wàn)例結(jié)核患者，相當(dāng)于127 例/10 萬(wàn)[11]，而我國(guó)結(jié)核病的發(fā)病人數(shù)排全世界第二位，所以我國(guó)結(jié)核病的防治工作不容小覷。肺結(jié)核除了嚴(yán)重影響機(jī)體肺部的結(jié)構(gòu)和功能外，也會(huì)影響其他臟器的功能及全身機(jī)能。PTB 在疾病發(fā)展過(guò)程中的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、抗結(jié)核藥物使用等都會(huì)導(dǎo)致AKI。目前國(guó)內(nèi)在PTB 合并AKI 的研究報(bào)道比較少，早期任全霞等[12]學(xué)者對(duì)抗結(jié)核藥物致急性腎損傷進(jìn)行分析，這類AKI 中，除了常見的抗結(jié)核藥物利福平可引起的急性腎小管壞死和急性間質(zhì)性腎炎外，患者的性別、年齡、貧血、低蛋白血癥等都會(huì)加重抗結(jié)核藥物引起的急性腎損傷。

現(xiàn)今AKI 的治療尚無(wú)特效藥物，盡早診斷、盡快干預(yù)才是改善AKI 患者預(yù)后的關(guān)鍵所在[13]。CRRT 治療在AKI防治和器官支持中發(fā)揮著重大作用，但目前對(duì)于CRRT 替代的最佳時(shí)機(jī)尚未達(dá)成共識(shí)。此前有國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)尿素氮、肌酐的中位數(shù)數(shù)值分組，或者通過(guò)尿量多少分組，或是通過(guò)ICU 的入住時(shí)間分組來(lái)探討行CRRT 治療的最佳時(shí)機(jī)[14]，觀察到了在患者住院時(shí)間、病死率、影響預(yù)后并發(fā)癥等方面的不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這也為筆者的試驗(yàn)觀察帶來(lái)了一些思考。倪梅等[2]在分析連續(xù)性腎臟替代治療急性腎損傷開始時(shí)機(jī)的研究進(jìn)展中，闡述Ron Wald 和Alexander Zarbock 兩人在各自的試驗(yàn)中，早期組均是KDIGO-AKI 2 期，為入組8 ～12 h 內(nèi)開始CRRT 治療的患者，晚期組為確診KDIGO-AKI 3 期12 h 內(nèi)或出現(xiàn)任何1項(xiàng)絕對(duì)指征（K+＞6 mmol/L、BUN ＞35.7 mmol/L、Mg2+＞4 mmol/ L、尿量＜200 mL/12 h、對(duì)袢利尿劑抵抗的器官水腫）進(jìn)行CRRT 治療的患者，兩項(xiàng)試驗(yàn)在死亡率上得出了不同的結(jié)論。筆者的試驗(yàn)觀察也是基于KDIGO-AKI 的分組，早期組為KDIGO-AKI 2 期患者，晚期組為KDIGO-AKI 3期患者，經(jīng)過(guò)CRRT 治療后早期組與晚期組患者的血尿素氮 [（9.2±0.6）mmol/L 和（15.6±1.1）mmol/L]、血 肌 酐[（123.3±3.7）μmol/L 和（161.9±5.7）μmol/L）、CRRT替代時(shí)長(zhǎng) [5（2，11）d 和7（5，16）d]、住院總時(shí)長(zhǎng) [25（9，41）d 和38（10，54）d]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），說(shuō)明在AKI 發(fā)生時(shí)，CRRT 治療防治了患者腎功能的進(jìn)展，減少了CRRT 支持時(shí)間和總的治療時(shí)間，CRRT 介入治療是積極有效的。但試驗(yàn)中觀察到兩組患者的28 d 病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（11.4% 和15.2%，P=0.651），這與倪梅等[2]闡述結(jié)果相仿，在筆者研究中CRRT 治療并沒有改善患者的病死率。而國(guó)內(nèi)吳相偉等[15]學(xué)者在試驗(yàn)中將確診AKI 1期或2 期即開始CRRT 治療的設(shè)為早期組，確診AKI 3 期開始CRRT 治療的設(shè)為晚期組，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)入住ICU 時(shí)長(zhǎng)、住院總時(shí)長(zhǎng)、28 d 病死率等均無(wú)影響，但早期啟動(dòng)可以縮短CRRT 時(shí)間。由此看出這些試驗(yàn)雖然都基于KDIGO-AKI分期，但研究設(shè)計(jì)方案不同，導(dǎo)致AKI 的病因不同，入組的時(shí)間不同，得出的結(jié)論也不一致，所以KDIGO-AKI 患者CRRT 開始的最佳時(shí)機(jī)目前尚未明確。

早期開始CRRT 治療從理論上說(shuō)是有利的，它可以盡快糾正酸堿失衡，維持水電解質(zhì)平衡，清除炎癥介質(zhì)，幫助患者腎功能的早期恢復(fù)。本研究觀察到，試驗(yàn)開始前兩組的炎癥指標(biāo)、SOFA 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分均高于正常水平，經(jīng)過(guò)5 d 的CRRT 治療后，患者炎癥指標(biāo)中WBC、PCT、IL-6 水平均較前明顯下降，治療后早期組與晚期組的炎癥指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明此研究中CRRT 治療可以有效地清除炎癥介質(zhì)，在清除炎癥介質(zhì)的類型和程度上無(wú)差別。兩組的腎功能指標(biāo)均較前下降，早期組血尿素氮、血肌酐下降幅度較晚期組大，且早期組腎功能恢復(fù)時(shí)間先于晚期組（7 d 和13 d，P=0.000），說(shuō)明經(jīng)過(guò)CRRT 干預(yù)，積極去除病因，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保持有效的腎灌注，可以防治AKI 的進(jìn)展，而且早期介入的CRRT 治療更有利于腎功能的恢復(fù)，在防治AKI 進(jìn)展的作用中效果更明顯，符合盡早CRRT 更便于進(jìn)行容量管理和精準(zhǔn)治療等[16-17]研究。同時(shí)，CRRT 治療在多臟器危重癥的救治中提供了有效的臟器支持，贏得了更多救治時(shí)間，維持了內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，表現(xiàn)在兩組患者的疾病嚴(yán)重程度評(píng)分均較前下降。但兩組患者在入住ICU 時(shí)長(zhǎng)、呼吸機(jī)支持時(shí)間和血管活性藥物使用時(shí)間及28 d 病死率上無(wú)差異，可能跟入組患者的年齡、疾病的危重程度和數(shù)據(jù)刪失有關(guān)，導(dǎo)致這些數(shù)據(jù)比較上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

但研究為本地區(qū)單中心、小樣本的、回顧性研究，觀察僅是PTB 合并AKI 的患者，在試驗(yàn)結(jié)果的分析中可能存在一定偏倚，而且主要觀察指標(biāo)為CRRT 替代時(shí)長(zhǎng)、28 d 患者病死率、腎功能恢復(fù)時(shí)間等指標(biāo)，缺乏對(duì)導(dǎo)管感染、出血、血栓等并發(fā)癥的相關(guān)研究，缺乏長(zhǎng)期隨訪結(jié)果及對(duì)可能影響預(yù)后因素的相關(guān)分析，以后還需要多中心、大樣本、前瞻性的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，以獲取更多有價(jià)值的證據(jù)及數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，對(duì)于PTB 合并AKI 的患者，CRRT 可以有效清除炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)酸堿平衡紊亂，控制疾病進(jìn)展，早期CRRT 介入有利于改善患者的預(yù)后，同時(shí)筆者研究也為KDIGO-AKI 指南CRRT 啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)的制定提供了借鑒。