于清明

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劉海建

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耿永忠

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顧文靜

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胡詠梅*

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趙東

國藥控股上海生物醫(yī)藥有限公司

疫苗屬于溫度敏感的生物藥品，其生產、經營受到相關法規(guī)的嚴格約束。疫苗從上市許可持有人到接種單位的流通過程涉及了上市許可持有人、各級疾控中心、接種單位和第三方物流服務商。疫苗流通全程監(jiān)管既包括對疫苗流向的跟蹤，也包括對相關業(yè)務機構圍繞疫苗業(yè)務的合規(guī)性和疫苗流通過程質量的監(jiān)管。本文對疫苗流通全程業(yè)務場景和追溯場景進行了分析，針對疫苗流通全程業(yè)務的監(jiān)管場景，提出了疫苗追溯數(shù)據的驗證思路，探討了追溯數(shù)據在業(yè)務環(huán)節(jié)的擴展實現(xiàn)方式。

1 疫苗流通全業(yè)務流程簡介

疫苗由上市許可持有人在中標后，向疾控中心進行銷售，再由疾控中心向接種單位進行疫苗銷售或分發(fā)，最后在接種單位完成向接種者的接種使用。整個疫苗流通過程涉及政府相關管理部門（組織招標和進行監(jiān)管）、上市許可持有人、各級疾控中心、接種單位以及第三方物流服務商（圖1）。

圖1 疫苗追溯全業(yè)務流程示意圖

2 疫苗流通全程監(jiān)管的法規(guī)要求

疫苗流通過程相關的法規(guī)和標準包括《疫苗管理法》[1]、《疫苗流通和預防接種管理條例》[2]、《疫苗儲存和運輸管理規(guī)范》[3]、《新冠病毒疫苗貨物道路運輸技術指南》[4]、《疫苗生產流通管理規(guī)定》[5]、DB31/T 1206—2020《疫苗冷鏈物流運作規(guī)范》[6]。

2.1 疫苗流通全程監(jiān)管的目標

疫苗由疫苗上市許可持有人向疾病預防控制機構供應，再由疾病預防控制機構向接種單位供應，這一供應鏈單向不可逆。

疫苗流通全程監(jiān)管的主要目標是：①確保疫苗流通業(yè)務合規(guī)。依據相關法規(guī)要求上市許可持有人/疾控中心在疫苗購銷、退貨、接種、召回等業(yè)務過程中合規(guī)且可以被追溯。②業(yè)務風險監(jiān)測和告警。對疫苗業(yè)務過程中的業(yè)務風險進行監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)業(yè)務風險和冷鏈質量風險，跟蹤風險的處置情況，通過監(jiān)管手段規(guī)避接種風險的發(fā)生。③疫苗流通全程的冷鏈質量安全。通過對疫苗存儲運輸過程的冷鏈監(jiān)控，保障疫苗流通過程中冷鏈質量安全。

2.2 疫苗流通全程監(jiān)管的主要內容

按照《疫苗管理法》的規(guī)定，疫苗流通全程監(jiān)管的主要內容包括以下5 個方面。

2.2.1 批簽發(fā)制度的落實

國家實行疫苗批簽發(fā)制度；疫苗上市許可持有人在銷售疫苗時，應當提供加蓋其印章的批簽發(fā)證明復印件或者電子文件；疾病預防控制機構、接種單位在接收或者購進疫苗時，應當索取前款規(guī)定的證明文件，并保存至疫苗有效期滿后不少于五年備查。

2.2.2 疫苗采購和銷售業(yè)務過程監(jiān)管

疫苗上市許可持有人應當按照采購合同約定，向疾病預防控制機構供應疫苗。疾病預防控制機構以外的單位和個人不得向接種單位供應疫苗。

2.2.3 疫苗儲存和運輸冷鏈質量監(jiān)管

疫苗在儲存、運輸全過程中應當處于規(guī)定的溫度環(huán)境，冷鏈儲存、運輸應當符合要求，并定時監(jiān)測、記錄溫度。疾病預防控制機構、接種單位接收或者購進疫苗時，應當索取本次運輸、儲存全過程溫度監(jiān)測記錄，并保存至疫苗有效期滿后不少于五年備查。

2.2.4 疫苗購銷記錄檢查

建立真實、準確、完整的接收、購進、儲存、配送、供應記錄，并保存至疫苗有效期滿后不少于五年備查。

2.2.5 疫苗生命周期質量管理檢查

疫苗上市許可持有人應當建立健全疫苗全生命周期質量管理體系，制定并實施疫苗上市后風險管理計劃，開展疫苗上市后研究，對疫苗的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證。

3 國內通過追溯監(jiān)管疫苗流通的應用情況

3.1 現(xiàn)有追溯體系下的疫苗流通過程追溯數(shù)據

《疫苗管理法》第十條規(guī)定：“國家實行疫苗全程電子追溯制度。國務院藥品監(jiān)督管理部門會同國務院衛(wèi)生健康主管部門制定統(tǒng)一的疫苗追溯標準和規(guī)范，建立全國疫苗電子追溯協(xié)同平臺，整合疫苗生產、流通和預防接種全過程追溯信息，實現(xiàn)疫苗可追溯。疫苗上市許可持有人應當建立疫苗電子追溯系統(tǒng)，與全國疫苗電子追溯協(xié)同平臺相銜接，實現(xiàn)生產、流通和預防接種全過程最小包裝單位疫苗可追溯、可核查。疾病預防控制機構、接種單位應當依法如實記錄疫苗流通、預防接種等情況，并按照規(guī)定向全國疫苗電子追溯協(xié)同平臺提供追溯信息?！?/p>

疫苗全業(yè)務流程中生成追溯數(shù)據的業(yè)務場景如圖2 所示。

圖2 疫苗流通過程中產生的追溯信息

疫苗流通過程的追溯數(shù)據按數(shù)據生成的主體分為上市許可持有人追溯信息和疾病預防控制機構追溯信息。

上市許可持有人追溯信息是指上市許可持有人（包括委托的第三方物流機構）在業(yè)務過程中產生的追溯數(shù)據。主要包括：①疫苗產品生產入庫的追溯信息。②多個倉庫之間疫苗調撥時的調撥出庫、入庫追溯信息。③疫苗銷售和銷售退貨時的追溯信息。④疫苗召回產生的退貨追溯信息。

疾病預防控制機構追溯信息是指疾病預防控制機構和接種單位在疫苗購進、接收、銷售（二類疫苗）和分發(fā)（一類疫苗）、退貨、報損、接種疫苗產生的追溯信息。主要包括：①疫苗購進、入庫追溯信息。②疫苗銷售、分發(fā)和接種單位接收追溯信息。③疫苗退貨、報損追溯信息。④疫苗接種追溯信息。

3.2 通過疫苗追溯協(xié)同服務平臺實現(xiàn)追溯數(shù)據的交換

疫苗上市許可持有人和疾病預防控制機構向國家藥品監(jiān)督管理局疫苗追溯協(xié)同服務平臺上傳追溯數(shù)據，通過疫苗追溯協(xié)同服務平臺完成追溯數(shù)據的交換（圖3）。

圖3 通過疫苗追溯協(xié)同服務平臺實現(xiàn)追溯數(shù)據的交換

3.3 通過追溯數(shù)據對疫苗流通全程進行數(shù)字化監(jiān)管的可行性

疫苗流通全程涉及疫苗上市許可持有人（包括委托的第三方物流機構）、疾病預防控制機構（包括委托的第三方物流機構）和接種單位，分別有各自獨立的信息系統(tǒng)。

疫苗追溯碼作為疫苗的身份代碼具有全流程唯一性，追溯數(shù)據的生成也是以追溯碼為關鍵字段，通過追溯信息可以有效完成對上市許可持有人業(yè)務流程和疾病預防控制機構業(yè)務流程的串接。因此，追溯數(shù)據具備對疫苗從上市許可持有人到接種單位的流通全程監(jiān)管的基礎。

3.4 基于追溯數(shù)據的數(shù)字化監(jiān)管平臺設想

基于疫苗追溯數(shù)據的數(shù)字化監(jiān)管平臺的架構如圖4 所示。

圖4 疫苗數(shù)字化監(jiān)管系統(tǒng)架構示意圖

3.4.1 數(shù)據接入和存儲

從上市許可持有人追溯平臺、疫苗追溯協(xié)同服務平臺獲取追溯數(shù)據；對追溯數(shù)據按照規(guī)則進行校驗和存儲，確保獲取數(shù)據的完整性。

3.4.2 計算規(guī)則和權限定義

從疫苗采購、銷售、庫存和有效期、疫苗退貨、疫苗物流、疫苗接種等場景來定義追溯數(shù)據計算規(guī)則；定義不同監(jiān)管部門、不同監(jiān)管層次（省、市、縣）的監(jiān)管數(shù)據訪問權限。

3.4.3 數(shù)據計算和展現(xiàn)

根據不同監(jiān)管場景算法，生成計算結果，進行可視化展現(xiàn)。

3.5 現(xiàn)有追溯體系在疫苗流通全程監(jiān)管中的不足

目前國內主要追溯系統(tǒng)同時面向包括疫苗在內的全部藥品，以收集藥品流通過程的供應鏈單據信息、溫度信息等方式來產生追溯信息，并未針對疫苗的管理特性對追溯數(shù)據進行嚴格的要求，主要存在以下不足之處：①對追溯數(shù)據缺乏嚴密的驗證規(guī)則，無法確保流通全業(yè)務流程中全部環(huán)節(jié)數(shù)據的完整性、上報及時性和時序合理性。②追溯數(shù)據滿足疫苗流向的追溯，但不能完全滿足《疫苗管理法》等法規(guī)對疫苗業(yè)務規(guī)范性、質量和異?？刂频裙芾硪?。

筆者針對上市許可持有人業(yè)務過程、疾病預防控制機構疫苗采購和銷售過程、疫苗接種過程和疫苗物流作業(yè)過程進行了跟蹤，對比現(xiàn)有主要的追溯平臺數(shù)據采集/上傳要求，進行了追溯數(shù)據校驗規(guī)則的設計和追溯信息在業(yè)務過程的內容擴展探索。

4 疫苗流通追溯數(shù)據的校驗方式

追溯數(shù)據的完整性和合理性是實現(xiàn)對疫苗流通全程監(jiān)管的基礎，因此從上市許可持有人追溯平臺或疫苗追溯協(xié)同服務平臺獲取追溯數(shù)據，并導入到監(jiān)管平臺進行數(shù)字化監(jiān)管，都需要對追溯數(shù)據進行校驗，校驗的內容主要包括以下幾個方面。

4.1 追溯數(shù)據完整性校驗

追溯數(shù)據完整性校驗是依據疫苗當前狀態(tài)和當前業(yè)務環(huán)節(jié)，從追溯數(shù)據中對疫苗流通過程的追溯數(shù)據以數(shù)據鏈形式進行回溯，檢查前序業(yè)務環(huán)節(jié)的追溯數(shù)據是否存在，并針對缺失的業(yè)務環(huán)節(jié)追溯數(shù)據進行報警。圖5 是疫苗追溯數(shù)據完整性規(guī)則示例圖。

圖5 追溯數(shù)據完整性規(guī)則示意圖

對于接種單位接種的疫苗，以逆向回溯的完整追溯鏈應該包括：①接種單位追溯數(shù)據：接種單位接種信息→接種單位收貨信息→接種單位采購信息。②疾控中心追溯數(shù)據：疾控中心配送信息→疾控中心銷售/下發(fā)信息→疾控中心收貨信息→疾控中心采購信息。③上市許可持有人追溯數(shù)據：上市許可持有人配送信息→上市許可持有人銷售信息→上市許可持有人生產入庫信息（圖6）。

圖6 追溯鏈回溯示意圖

4.2 追溯數(shù)據時序校驗

由于疫苗追溯協(xié)同服務平臺主要扮演的角色是追溯數(shù)據在上市許可持有人和疾病預防控制機構之間的交換，對上市許可持有人通過疫苗追溯協(xié)同服務平臺上傳和疾病預防控制機構上傳的追溯數(shù)據的規(guī)范性尚未強制執(zhí)行，因此進行追溯數(shù)據的分析需要對追溯數(shù)據鏈進行校驗。圖7 為追溯數(shù)據時序校驗示意圖。

圖7 追溯數(shù)據時序校驗示意圖

追溯數(shù)據的校驗以追溯碼中最新追溯數(shù)據為源頭進行回溯，根據當前追溯信息中的來源信息（來源單位、來源單據、來源時間等）逆向查詢上一環(huán)節(jié)的追溯信息，直至最初的追溯數(shù)據源頭（生產入庫/進口產品入庫）。

4.3 按業(yè)務場景的數(shù)據完整性和重復性校驗

按照滿足業(yè)務監(jiān)管的需要，針對不同業(yè)務環(huán)節(jié)所產生的追溯數(shù)據的完整性進行校驗，并按照業(yè)務環(huán)節(jié)對追溯數(shù)據進行重復性檢查，確保用于監(jiān)管的追溯數(shù)據的純凈度。

5 疫苗流通追溯信息的擴展

目前疫苗追溯領域的核心數(shù)據標準為NMPAB/T 1004—2019《疫苗追溯基本數(shù)據集》[7]，追溯信息的擴展主要是在現(xiàn)有國家標準數(shù)據集的基礎上，以擴展數(shù)據字段和增加輔助數(shù)據集的方式進行擴展，從而既可以滿足現(xiàn)有追溯平臺和疫苗追溯協(xié)同服務平臺數(shù)據的要求，又能針對性擴展對業(yè)務過程監(jiān)管的內容。

5.1 現(xiàn)有追溯數(shù)據集構成情況

NMPAB/T1004—2019《疫苗追溯基本數(shù)據集》中將疫苗追溯基本數(shù)據集分為基礎信息數(shù)據子集和應用信息數(shù)據子集2 類。

5.1.1 基礎信息數(shù)據子集

①國產疫苗/進口疫苗基本信息數(shù)據子集：國家藥品標識碼、通用名稱、商用名、本位碼、劑型規(guī)格、包裝、有效期、批準文號、是否屬于國家免疫規(guī)劃疫苗、生產企業(yè)、上市許可持有人等。②生產企業(yè)/進口疫苗代理企業(yè)基本信息數(shù)據子集：境內疫苗生產企業(yè)（國產疫苗上市許可持有人）基本信息、境外疫苗生產企業(yè)基本信息、進口疫苗代理企業(yè)（進口疫苗上市許可持有人）基本信息。③疾病預防控制機構/接種單位基本信息數(shù)據子集：疾病預防控制機構/接種單位名稱、地址等。④疫苗配送單位（接收上市許可持有人或疾病預防控制機構委托進行疫苗倉儲和配送）基本信息數(shù)據子集：疫苗配送單位名稱、地址等。⑤藥品生產許可證/藥品經營許可證基本信息數(shù)據子集：許可證編號、統(tǒng)一社會信用代碼、企業(yè)名稱、注冊地址、法定代表人、企業(yè)負責人、有效期、發(fā)證機關等。

5.1.2 應用信息數(shù)據子集

①生產信息數(shù)據子集：以疫苗最小銷售包裝（最小追溯碼賦碼單元）為計量標準，記錄生產企業(yè)、生產地址、批號、生產數(shù)量、疫苗狀態(tài)等信息。②進口信息數(shù)據子集：以同批號進口的疫苗最小銷售包裝為計量標準，記錄進口企業(yè)、生產企業(yè)、進口數(shù)量、疫苗狀態(tài)等信息。③生產企業(yè)自檢信息數(shù)據子集：記錄疫苗的檢驗日期、檢驗報告等信息。④批簽發(fā)信息數(shù)據子集：記錄疫苗的批號和批簽發(fā)信息。⑤發(fā)貨單信息數(shù)據子集：記錄上市許可持有人或疾控中心的疫苗發(fā)貨信息，包括發(fā)貨單、發(fā)貨機構、發(fā)貨地址、收貨機構、收貨地址、單據驗證狀態(tài)、疫苗產品信息等。⑥收貨單信息數(shù)據子集：記錄上市許可持有人或疾控中心、接種單位的疫苗收貨信息，包括收貨單、發(fā)貨機構、發(fā)貨地址、收貨機構、收貨地址、收貨類型、單據驗證狀態(tài)、疫苗產品信息（疫苗產品、批號、應收數(shù)量、實收數(shù)量）等。⑦使用信息數(shù)據子集：接種單位接種疫苗時產生使用追溯數(shù)據，包括接種單位、使用時間、接種疫苗追溯碼等。⑧召回信息數(shù)據子集：疫苗召回時產生召回追溯數(shù)據，包括召回機構、開始和結束時間、召回數(shù)量、召回疫苗追溯碼等。⑨溫度信息數(shù)據子集：記錄疫苗儲存、運輸過程中的溫度數(shù)據，包括疫苗追溯碼、溫度采集位置、溫度采集時間、溫度數(shù)據等。⑩消費者查詢基本信息數(shù)據子集：藥品追溯碼、上市許可持有人、生產日期、生產批號、有效期、劑型、規(guī)格等。

5.2 追溯數(shù)據擴展的方式

追溯數(shù)據將采取現(xiàn)有數(shù)據集字段擴展和新增業(yè)務數(shù)據集方式來進行擴展，同時可以滿足現(xiàn)有疫苗追溯協(xié)同服務平臺數(shù)據上傳需求和擴展后追溯系統(tǒng)及追溯應用的需求。

5.3 追溯數(shù)據的擴展內容

追溯數(shù)據按其產生主體（上市許可持有人和疾病預防控制機構）的業(yè)務場景進行擴展，表1～表3 是追溯數(shù)據擴展的部分示例。

表1 上市許可持有人追溯數(shù)據擴展

續(xù)表

表2 疾病預防控制機構追溯數(shù)據擴展

續(xù)表

續(xù)表

表3 接種單位追溯數(shù)據擴展

5.4 疫苗業(yè)務狀態(tài)數(shù)據擴展

NMPAB/T1004—2019《疫苗追溯基本數(shù)據集》中對疫苗生產流通使用過程中對應疫苗所處的狀況定義如下：已自檢、已批簽、已過期、已損壞、已銷毀、召回中、已召回、已使用、已停用、其他，共10 種類型。

考慮到疫苗在流通過程中如果追溯平臺能通過追溯碼的應用場景為業(yè)務操作提供驗證、控制等服務，同時結合冷鏈質量過程，可以考慮增加：①“正?！睜顟B(tài)：上市許可持有人在疫苗生產/進口完成批簽，質檢合格后入庫時的狀態(tài)?！罢！睜顟B(tài)下可以直接采購、銷售或接種。②鎖定狀態(tài)，包括“待定、待召回、異?！? 種狀態(tài)類型：在流通過程中因冷鏈、待召回、流通所需資料不完整等原因導致疫苗暫時不能流通和接種時，疫苗處于鎖定狀態(tài)?！按ā睜顟B(tài)需針對疫苗質量狀態(tài)進行判定，可以調整為“正?！薄按倩亍薄爱惓！?；“異?！睜顟B(tài)的疫苗只能退貨或退貨后進行銷毀，處于“異?！睜顟B(tài)的疫苗需要提供異常原因；“待召回”狀態(tài)的疫苗將由上市許可持有人進行召回后處理。

5.5 供應鏈業(yè)務相關的證明文件擴展

《疫苗管理法》第三十八條規(guī)定：“疫苗上市許可持有人在銷售疫苗時，應當提供加蓋其印章的批簽發(fā)證明復印件或者電子文件；銷售進口疫苗的，還應當提供加蓋其印章的進口藥品通關單復印件或者電子文件。疾病預防控制機構、接種單位在接收或者購進疫苗時，應當索取前款規(guī)定的證明文件，并保存至疫苗有效期滿后不少于五年備查。”

NMPAB/T1004—2019《疫苗追溯基本數(shù)據集》僅僅在發(fā)貨單/收貨單中記錄了單據驗證狀態(tài)、單據驗證日期和未通過驗證原因。

追溯數(shù)據中證明文件的擴展包括證明文件類型、證明文件提供方式、證明文件編號、證明文件電子版/掃描版附件內容。

6 追溯驗證和追溯數(shù)據擴展在生產中的應用

國藥控股上海生物醫(yī)藥有限公司作為疫苗領域的供應鏈-物流服務商，自主研發(fā)的“全溯”系統(tǒng)在遵照《疫苗追溯基本數(shù)據集》標準的同時，對追溯數(shù)據進行了擴展，并在疫苗供應鏈業(yè)務過程、物流作業(yè)過程和疫苗接種時進行追溯數(shù)據驗證，初步驗證了追溯數(shù)據擴展和驗證在實際業(yè)務操作中的可行性，取得了良好的應用效果，主要應用場景如下。

6.1 疫苗流通全程驗證場景

在物流收貨、發(fā)貨和接種單位接收疫苗時，通過追溯數(shù)據對疫苗來源單位、供應鏈業(yè)務單據和追溯碼、冷鏈質量等進行驗證，并通過驗證服務實現(xiàn)對疫苗流向的報警和控制。

6.2 接種時的掃碼驗證場景

在疫苗接種時通過掃描追溯碼進行追溯數(shù)據驗證，檢查待接種疫苗的當前狀態(tài)、合法來源、有效期、流通過程是否冷鏈異常、是否被標注為異常疫苗等，確保驗證通過的疫苗才能被接種使用。

6.3 異常疫苗鎖定場景

基于疫苗批號和追溯碼對異常疫苗進行標注，并調整疫苗狀態(tài)為“待定”“待召回”“異?！?，上傳標注相關的原因、質量資料（如異常的溫度數(shù)據），通過追溯平臺的驗證服務實現(xiàn)對異常疫苗的鎖定。

6.4 通過追溯碼跟蹤業(yè)務操作過程和質量的場景

擴展追溯信息到供應鏈-物流業(yè)務信息和作業(yè)信息，通過掃描追溯碼實現(xiàn)追溯數(shù)據關聯(lián)供應鏈訂單信息和物流作業(yè)信息及冷鏈配送信息，實現(xiàn)通過追溯碼跟蹤業(yè)務作業(yè)過程和冷鏈質量。

7 結語

本文結合疫苗流通實際業(yè)務場景，提出了一種驗證疫苗追溯數(shù)據完整性和數(shù)據合理性的方法，對疫苗追溯數(shù)據從業(yè)務操作過程和關聯(lián)信息角度進行了擴展，既實現(xiàn)了通過追溯數(shù)據對業(yè)務作業(yè)過程的記錄和再現(xiàn)，又確保了追溯數(shù)據的完整性和合理性，無論是通過追溯實現(xiàn)疫苗全流程上下游的數(shù)字化協(xié)作，還是通過追溯實現(xiàn)業(yè)務合規(guī)性監(jiān)管都具備可操作性和較強的現(xiàn)實意義。