文松，李彥彥，阮氏瓊娥，袁心露，龔敏，王聰聰，徐冬香，周里鋼，2

1.上海市浦東醫(yī)院（復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院）內(nèi)分泌科，上海 201399；2.上海市血管病變調(diào)控與重塑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201399

銀屑?。╬soriasis,PsO）是一種常見(jiàn)的慢性自身免疫性炎性皮膚病[1-2]。其慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)如代謝綜合征、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、克羅恩病較普通人群為高[3-6]。糖尿病以慢性高血糖為特征，發(fā)病機(jī)制為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足及胰島素抵抗，而肥胖和超重是2型糖尿病胰島素抵抗和糖代謝紊亂的最重要原因[7]。流行病學(xué)研究報(bào)告顯示，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)在PsO患者明顯增高[8]。據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，全球每年P(guān)sO患者中將新增125650例新診斷2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM），與無(wú)PsO的患者相比，PsO與T2DM的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[9]。基因?qū)W研究表明，PsO和T2DM具有共同致病基因及通路，如CDKAL1、PSORS2、PSORS3、PSORS4，PsO易感基因也與T2DM發(fā)病有關(guān)[10-11]。相關(guān)研究表明，炎癥細(xì)胞因子、脂肪細(xì)胞因子和腸促胰液素與PsO和T2DM的病理機(jī)制有關(guān)[12-14]。此外，有研究表明，抗炎或免疫抑制療法可有效改善糖代謝和PsO[15]，先前一篇病例報(bào)告中也描述了一例銀屑病患者在使用吡格列酮后銀屑病皮損明顯好轉(zhuǎn)[16]。此外，PsO也與肥胖有關(guān)[17]。T2DM中肥胖與銀屑病狀態(tài)對(duì)患者的胰島素抵抗及胰腺功能影響，對(duì)患者的個(gè)體化治療方案及預(yù)后判斷有重要的意義。因此，本研究回顧性分析2016年1月—2019年5月上海浦東醫(yī)院113例PsO/肥胖T2DM患者的臨床資料，探討肥胖、銀屑病2型糖尿病患者糖代謝的特點(diǎn)，為T2DM胰島素抵抗機(jī)制理論研究提供數(shù)據(jù)支持?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

從本院住院部?jī)?nèi)分泌科的2型糖尿病及合并肥胖或銀屑病的患者的病歷系統(tǒng)信息進(jìn)行收集及回顧性分析。符合研究標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者113例，其中 單 純T2DM患 者79例，其 中 男35例，女44例；T2DM合并PsO患者19例，其中男14例，女5例；肥胖T2DM患者15例，其中男9例，女6例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：肥胖標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)我國(guó)成人肥胖癥的BMI標(biāo)準(zhǔn)：≥25 kg/m2為肥胖。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型糖尿?。?型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠期糖尿?。┱?；近1個(gè)月有急性代謝紊亂者；有急性的肝、腎、心腦疾病及精神疾病者；繼發(fā)性肥胖如長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素使用導(dǎo)致者；T2DM合并其他類型皮損表現(xiàn)者。

1.3 方法

收集患者一般資料如姓名、年齡、性別、身高、體質(zhì)量、T2DM病程、既往病史及用藥史、是否有吸煙飲酒史等，并計(jì)算BMI。分析患者糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin,HbA1c）、空 腹 血 糖（fasting plasma glucose,FPG）及餐后2 h血糖（2 hour postprandial blood glucose,2 hPG）、空腹C肽（fasting Cpeptide,FC-P），餐后2 hC肽（2 hC-peptide,2 hC-P）、血脂、尿微量白蛋白、腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）、血肌酐（serum creatinine,SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN），及建立穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR）、穩(wěn)態(tài)模型胰島素胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-β,HOMA-β）以評(píng)估3組患者糖代謝及并發(fā)癥情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0和GraphPad Prism v.9統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），DunnettT3多重事后檢驗(yàn)及雙因素方差分析（Two way ANOVA），sidak及Tukey事后多重比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般情況及糖代謝情況比較

3組患者平均年齡對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；病程上，PsO組較OB組與T2DM組稍短，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3組患者平均BMI對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3組患者FPG、2 hPG、FC-P、2 hC-P、HbA1c對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;HOMA-IR顯示OB組與PsO組較T2DM組 增高，HOMA-β顯示PsO組較OB組、T2DM組增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1，圖1。

表1 3組患者年齡、病程、BMI及糖代謝指標(biāo)比較(±s)

表1 3組患者年齡、病程、BMI及糖代謝指標(biāo)比較(±s)

指標(biāo)年齡（年）病程（年）BMI（kg/m2）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）空腹C肽（nmol/L）餐后2 hC肽（nmol/L）糖化血紅蛋白（%）HOMA-IR HOMA-β PsO（n=19）63.58±15.937.44±6.5024.15±1.948.32±3.4415.51±5.520.46±0.220.92±0.508.82±2.431.22±0.6748.76±32.32 OB（n=15）61.00±10.0013.37±7.8531.53±2.738.02±2.9513.13±3.890.42±0.320.87±0.558.97±1.301.19±1.3441.62±19.43 T2DM（n=79）63.99±13.4211.07±7.7824.23±2.448.62±3.5814.36±5.610.34±0.230.79±0.639.02±2.210.98±0.6041.45±33.14 F值0.3102.75960.0040.2130.5831.6790.2850.0660.9760.325 P值0.7340.068＜0.0010.8090.5600.1910.7530.9370.3800.724

圖1 3組患者一般情況：年齡（A）、病程（B）、BMI（C）及糖代謝相關(guān)指標(biāo)（D-H）比較

2.2 3組患者腎臟并發(fā)癥評(píng)估及血脂情況比較

PsO組患者尿微量白蛋白較OB組及T2DM組患者降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;3組患者在eGFR、血肌酐、血尿素氮水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者血脂水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2，圖2。

圖2 3組患者腎臟并發(fā)癥情況：尿微量白蛋白（A）、腎小球?yàn)V過(guò)率（B）、血肌酐（C）、血尿素氮（D）及血脂水平（E）比較

表2 3組患者腎臟指標(biāo)及血脂及脂蛋白水平比較(±s)

表2 3組患者腎臟指標(biāo)及血脂及脂蛋白水平比較(±s)

指標(biāo)尿微量白蛋白（mg/L）eGFR［ml/（min×1.73m2）］血肌酐（μmol/L）血尿素氮（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）PsO（n=19）23.00±30.0087.33±32.06109.53±198.737.01±4.123.94±0.861.95±0.930.97±0.232.32±0.83 OB（n=15）55.15±65.8995.21±22.1866.55±26.036.36±3.654.25±0.982.21±1.680.99±0.202.51±0.98 T2DM（n=79）50.06±57.8488.84±57.8473.79±42.827.07±2.934.26±1.171.76±1.541.06±0.302.57±0.94 F值1.1130.3891.4130.3020.6060.6350.8910.515 P值0.3340.6790.2480.7400.5470.5320.4130.599

3 討論

銀屑病屬于皮膚的慢性自身免疫性炎癥性疾病[18-19]，目前，許多研究已發(fā)現(xiàn)，銀屑病發(fā)病與代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病有著密切關(guān)系[20]。是否皮下組織的炎癥與全身的胰島素抵抗有關(guān)？目前尚未有研究明確回答這一問(wèn)題，以及其發(fā)生的主要機(jī)制。先前有研究報(bào)道稱銀屑病在2型糖尿病中，主要增加胰島素抵抗，并且通過(guò)改善胰島素敏感性可以有效改善皮膚炎癥表現(xiàn)[21]。同時(shí)問(wèn)題是改善銀屑病皮膚的自身免疫炎癥的藥物是否也能有效改善胰島素抵抗；如減少糖尿病患者胰島素或降糖藥物的用量，甚至可以早期逆轉(zhuǎn)糖尿病前期的血糖耐量異常；這是值得研究的一個(gè)重要方向，在臨床上也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者伴有銀屑病，這與糖尿病伴有銀屑病的患者個(gè)體化治療相關(guān)，同時(shí)可以幫助判斷患者的預(yù)后情況。目前已知糖尿病胰島素抵抗主要與肥胖相關(guān)，機(jī)制可能是脂肪的異位沉積與脂肪組織炎癥有關(guān)[22]。目前尚有不同解釋：有學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗是高胰島素血癥的表現(xiàn)，通過(guò)組織的脂肪組織能量?jī)?chǔ)存，避免高胰島素血癥引起的低血糖[23]，導(dǎo)致能量的超載，如線粒體過(guò)熱[24-26]；也有學(xué)者認(rèn)為高胰島素血癥是胰島素抵抗的表現(xiàn)，機(jī)體為克服胰島素不敏感產(chǎn)生更多的胰島素，因此導(dǎo)致了胰腺長(zhǎng)期負(fù)荷及最終的胰島功能減退[27-28]，而異位于肝臟、骨骼肌的脂肪組織可以產(chǎn)生脂肪組織因子（adipokines，adipocytokines），與機(jī)體的代謝綜合征密切相關(guān)[29-30]。然而，存在的問(wèn)題是：在肥胖患者的脂肪組織炎癥與銀屑病全身皮膚自身免疫導(dǎo)致的炎癥間，尤其是部分兩者共病的患者中，究竟哪種狀態(tài)更可能增加胰島素的抵抗，導(dǎo)致高血糖治療的困難。因此，本研究通過(guò)研究認(rèn)為在銀屑病患者中，可能在病程較早的時(shí)期就出現(xiàn)了胰島素的抵抗，且在胰腺功能較之肥胖和病程稍長(zhǎng)的普通2型糖尿病患者相對(duì)保留的情況下，出現(xiàn)相對(duì)的餐后血糖偏高。

本研究中，①比較了2型糖尿病患者的一般情況如年齡及病程，在3組患者年齡基本匹配的情況下，PsO組患者的病程相對(duì)較短，提示銀屑病導(dǎo)致的糖代謝紊亂可以出現(xiàn)較一般情況如肥胖的患者更早，以及胰島素抵抗更嚴(yán)重，目前最近已有大量關(guān)于銀屑病與胰島素抵抗的研究報(bào)道[31]。然而本研究受限于樣本量的限制，沒(méi)有進(jìn)一步對(duì)銀屑病的皮損程度及嚴(yán)重程度作進(jìn)一步的區(qū)分，從而可以了解皮損或嚴(yán)重程度與胰島素抵抗程度的相關(guān)性，未來(lái)會(huì)擴(kuò)大2型糖尿病合并銀屑病患者的例數(shù)，并對(duì)皮膚病變程度作進(jìn)一步區(qū)分。②在糖代謝方面，PsO組患者具有較高的餐后血糖，而餐后C肽分泌，以及HOMA-β提示胰腺功能較另外兩組稍好，同時(shí)患者的HOMA-IR與OB組相當(dāng)，而患者的空腹血糖及糖化血紅蛋白與另外兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)，這提示PsO組胰島素抵抗早期出現(xiàn)主要是餐后血糖調(diào)節(jié)受損[32-33]，雖本研究結(jié)果并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性，考慮可能是樣本量的原因，通過(guò)增加樣本量，這個(gè)結(jié)論將會(huì)變得更加明顯。

分析患者的腎臟小血管并發(fā)癥的情況發(fā)現(xiàn)，PsO組患者的平均尿微量白蛋白較另外兩組明顯減低，提示患者病程較短，暫未出現(xiàn)非選擇性蛋白尿，以及腎臟小血管，腎小球?yàn)V過(guò)膜的明顯受損[34]，但尿微量白蛋白的測(cè)量可能并不準(zhǔn)確，本研究沒(méi)有納入尿微量白蛋白/尿肌酐比值等容易受患者的尿量、飲食及藥物影響的指標(biāo)，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、渴洛欣等減少尿蛋白藥物[35]。而eGFR相對(duì)可靠，3組患者該指標(biāo)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且eGFR值分布跨越正常至輕度的腎功能受損，提示3組的腎功能情況相當(dāng)[36]。但如果能進(jìn)一步通過(guò)腎圖的分析，眼底情況的評(píng)估，也許能更清楚地明確PsO情況下小血管并發(fā)癥的總體情況[37]。血脂方面，研究發(fā)現(xiàn)3組患者對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示可能與使用他汀等類藥物使用有關(guān)，而3組均未達(dá)到TG平均水平（＜1.5 mmol/L），這也提示PsO與代謝綜合征等代謝改變有關(guān)[38]。

本研究的局限為未對(duì)PsO患者的皮損及嚴(yán)重程度分度，并建立與胰島素抵抗相關(guān)的分析；本研究為單中心研究，受限于樣本量，缺少進(jìn)一步的并發(fā)癥評(píng)估及對(duì)患者精確地測(cè)定炎癥因子以及機(jī)制研究[39-40]；但初步揭示了PsO患者的糖代謝背景，即存在一定的與肥胖相當(dāng)?shù)囊葝u素抵抗及胰腺功能早期減退。

綜上所述，2型糖尿病合并PsO患者在相同的空腹血糖及C肽背景下，病程較肥胖糖尿病患者及普通2型糖尿病患者短，具有與肥胖患者相當(dāng)?shù)囊葝u素抵抗，以及相對(duì)保留的胰島功能，而腎臟小血管并發(fā)癥與肥胖患者及一般2型糖尿病患者無(wú)異。未來(lái)將有更多的基礎(chǔ)及人群研究以探討銀屑病與代謝綜合征的代謝關(guān)系及胰島素抵抗的機(jī)制，為實(shí)施更好的個(gè)體化治療提供依據(jù)。