董 欣，張亞琴，龐曉卿，秦麗欣，楊 茉，任 鵬，李曉雪

子宮腺肌病(adenomyosis，AM)是指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層內(nèi)，在體內(nèi)性激素的影響下局限或彌漫性生長(zhǎng)的一種婦科良性疾病[1]，主要癥狀為子宮增大、進(jìn)行性痛經(jīng)及月經(jīng)量增多等，嚴(yán)重者可引起流產(chǎn)及不孕，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。傳統(tǒng)的藥物治療無法根治，容易復(fù)發(fā)[3]，子宮切除術(shù)或病灶切除手術(shù)創(chuàng)傷較大，影響生育功能[4]。近年來，聚焦超聲消融術(shù)(focused ultrasound ablation surgery,FUAS) 作為一種新型的無創(chuàng)技術(shù)得到快速發(fā)展，其安全性、有效性得到臨床廣泛的認(rèn)可[5-7]，但由于AM 病灶具有散在分布和界限不清的特點(diǎn)，所以單純進(jìn)行FUAS很難徹底清除病灶，復(fù)發(fā)的可能性較大。本研究通過探討單純FUAS治療、FUAS聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel -releasing in uterine system,LNG-IUS)和FUAS聯(lián)合地諾孕素(dienogest,DNG)三種方案治療AM的臨床效果，旨在為制定臨床治療方案提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018-01至2020-10在我院經(jīng)MRI檢查明確診斷的AM患者150例進(jìn)行回顧性分析，均自愿接受FUAS治療且依從性好。據(jù)術(shù)后應(yīng)用藥物不同分為：FUAS治療組(A 組)、FUAS治療+ LNG-IUS組(B組)和FUAS治療+DNG組(C組)，每組50例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《子宮腺肌病診治中國(guó)專家共識(shí)》中子宮腺肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)MRI確診；(2)有痛經(jīng)、經(jīng)期延長(zhǎng)、月經(jīng)量大等明顯臨床癥狀；(3)子宮肌壁單側(cè)增厚為主、如前壁型、后壁型或局限性病灶(腺肌瘤)；(4)MRI檢查顯示子宮內(nèi)存在界線不清、信號(hào)強(qiáng)度低的病灶，T2加權(quán)像可有高信號(hào)強(qiáng)度的病灶，子宮內(nèi)膜-肌層結(jié)合帶變寬，>12 mm，且子宮肌壁厚度>30 mm；(5)在1年內(nèi)局部病灶未接受過射頻、介入等治療；(6)2年內(nèi)無生育要求者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并陰道炎、盆腔炎、腫瘤等婦科或其他疾??；(2)月經(jīng)期、哺乳期及孕產(chǎn)婦；(3)心腦血管、肝腎功能、造血功能、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重功能不全；(4) 既往有結(jié)締組織疾??； (5)存在麻醉禁忌證，依從性差，不能配合治療。

1.3 方法 所有患者均進(jìn)行FUAS治療：采用重慶海扶技術(shù)有限公司研制JC-200型高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)，根據(jù)病灶范圍制定消融計(jì)劃，治療功率350～400 W，以點(diǎn)輻照方式布點(diǎn)治療病灶靶區(qū)。根據(jù)病灶和患者的反應(yīng)來調(diào)整輻照參數(shù)，直至全部計(jì)劃治療區(qū)域出現(xiàn)滿意的灰度變化，最后超聲造影評(píng)價(jià)消融范圍，滿意后結(jié)束治療。A組僅接受FUAS治療；B組FUAS術(shù)后1周內(nèi)在超聲引導(dǎo)下放置LNG-IUS；C組FUAS術(shù)后3 d開始口服DNG，2 mg/次，1次/d，持續(xù)12個(gè)月以上。3組均連續(xù)觀察12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn) 分別在治療前(T1)及治療后3個(gè)月(T2)、6個(gè)月(T3)、12個(gè)月(T4) 時(shí)觀察以下指標(biāo)：(1)子宮體積、病灶體積，通過磁共振檢查或超聲檢查結(jié)果進(jìn)行測(cè)量并計(jì)算，子宮體積(cm3)=縱徑×橫徑×前后徑×0.523，病灶體積(cm3)=縱徑×橫徑×前后徑×0.523。(2)病灶消融率，腺肌病灶消融體積(cm3)=縱徑×橫徑×前后徑×0.523；消融率(%)=無造影劑灌注區(qū)體積/腺肌病灶體積×100%。(3)腫瘤標(biāo)志物，采集靜脈血放射免疫法檢測(cè)患者血清糖類抗原125(CA125)水平。(4)痛經(jīng)程度，采用視覺模擬(VSA)評(píng)分評(píng)價(jià)患者的痛經(jīng)程度，0分為無疼痛；1～3分為輕度疼痛，可接受；4～6分為重度疼痛，勉強(qiáng)接受；7～10分為無法忍受，記錄VAS分值。(5)貧血程度，檢測(cè)靜脈血血紅蛋白(HB)的含量,評(píng)估貧血程度。(6)不良反應(yīng)及并發(fā)癥：骶尾部損傷、皮膚損傷、腸道損傷、陰道異常子宮出血、環(huán)異位、脫環(huán)、盆腔炎、頭痛、便秘、惡心、潮熱等。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 3組患者年齡、子宮體積、病灶體積和消融率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1),具有可比性。3組共完成隨訪142例，A組入選44例，失訪3例，行子宮切除術(shù)3例；B組入選48例，失訪1例，行子宮病灶切除手術(shù)1例；C組入選47例，失訪2例，未堅(jiān)持服藥1例。

表1 3組子宮腺肌病患者一般資料比較

2.2 不同時(shí)間相關(guān)指標(biāo)比較 與T1比較，3組患者T2-T4時(shí)，子宮體積、病灶體積均明顯縮小，CA125水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與A組比較，B、C組子宮體積、病灶體積T4時(shí)均明顯縮小，CA125水平T3、T4時(shí)均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且C組子宮體積T4時(shí)明顯小于B組，CA125水平T3、T4時(shí)也明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 3組子宮腺肌病患者不同時(shí)間點(diǎn)子宮體積、病灶體積、CA125水平的情況

2.3 VAS評(píng)分與HB數(shù)值比較 與T1比較，3組患者T2-T4時(shí)VAS評(píng)分均明顯降低，HB均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與A組比較，B、C兩組VAS評(píng)分T4時(shí)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)，且C組VAS評(píng)分T4時(shí)明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 3組子宮腺肌病患者不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分與HB的情況

2.4 不良反應(yīng) 3組均未發(fā)生皮膚損傷及腸道損傷等不良反應(yīng)，未出現(xiàn)同床不適、潮熱、惡心、嘔吐等不適癥狀。3組均發(fā)生陰道不規(guī)則出血和骶尾骨疼痛，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)對(duì)癥處理6個(gè)月內(nèi)消失。見表4。

表4 3組子宮腺肌病患者不良反應(yīng)情況 (n;%)

3 討 論

AM 是一種婦科常見的良性腫瘤，傳統(tǒng)的治療方式主要包括藥物治療或手術(shù)治療[8]。藥物治療創(chuàng)傷最小，多以緩解臨床癥狀、滿足患者生育要求和幫助部分患者安全過渡到絕經(jīng)期，免于子宮切除為目的,但長(zhǎng)期服用藥物，用量大，不良反應(yīng)多，且停藥后易復(fù)發(fā)[9]。子宮切除術(shù)對(duì)于有生育需求的育齡期婦女并不適合。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)UAS 聯(lián)合長(zhǎng)期藥物治療在防治AM 復(fù)發(fā)方面具有一定的臨床效果，但這些治療措施的臨床效果尚缺乏對(duì)比性的臨床經(jīng)驗(yàn)[10，11]。鑒于此，本研究比較了單純FUAS 治療、FUAS 聯(lián)合LNG-IUS 和FUAS 聯(lián)合DNG 治療后患者子宮體積、病灶體積、CA125水平的變化，以及患者痛經(jīng)程度和貧血狀況的變化，探討聯(lián)合治療方案對(duì)AM的治療效果。

有研究表明，血清CA125水平可反映AM 病灶大小和范圍，對(duì)AM 復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)具有重要價(jià)值，痛經(jīng)緩解程度與血清CA125下降相關(guān)[12，13]。本研究結(jié)果表明，所有患者在FUAS 治療后的12個(gè)月內(nèi)，其子宮體積、病灶體積均較治療前顯著縮小，痛經(jīng)程度和CA125水平明顯降低，而且HB 明顯上升，說明單純FUAS 治療和FUAS聯(lián)合治療方案均可以緩解痛經(jīng)、貧血的臨床癥狀，這也進(jìn)一步證實(shí)了FUAS治療AM 的有效性[3]。本研究還發(fā)現(xiàn)，C組治療3個(gè)月后，子宮體積、病灶體積、CA125水平、VAS 評(píng)分明顯低于A 組，在觀察的12個(gè)月內(nèi)子宮體積持續(xù)縮小，且CA125水平持續(xù)下降，并維持在正常水平。治療后12個(gè)月，B、C兩組子宮體積、病灶體積、CA125水平、VAS 評(píng)分明顯小于A 組，說明FUAS 聯(lián)合兩種藥物治療在預(yù)防復(fù)發(fā)、緩解痛經(jīng)方面均優(yōu)于單純FUAS 治療。分析其原因可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：(1)在預(yù)防復(fù)發(fā)方面，LNG-IUS 在宮腔內(nèi)釋放高濃度的左炔諾孕酮(LNG)能抑制子宮內(nèi)膜中雌激素受體的合成[14]，降低子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)速度，從而降低病灶復(fù)發(fā)率；而DNG 則能同時(shí)抑制卵巢的內(nèi)分泌功能以及子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖和纖維化的雙重作用來降低子宮內(nèi)膜的增殖速度，降低復(fù)發(fā)率，因此其效果更明顯。(2)在緩解痛經(jīng)方面，AM痛經(jīng)的發(fā)生與異位病灶產(chǎn)生高濃度的前列腺素及炎癥因子，導(dǎo)致的子宮痙攣性收縮有密切關(guān)系。宮腔放置LNG-IUS 后，局部釋放的高濃度左炔諾孕酮可使異位的內(nèi)膜蛻膜化和萎縮[15]，還能降低子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性及興奮性，降低子宮收縮的強(qiáng)度，減輕痛經(jīng)的程度[14，15]； DNG不但可以通過降低內(nèi)膜增殖速度，緩解由于纖維組織過度增殖和纖維化、瘢痕形成所引起的疼痛[16]，還可通過抗炎和抑制新生血管形成發(fā)揮緩解疼痛的作用[17，18]，作用更迅速更廣泛。因此，F(xiàn)UAS 聯(lián)合DNG治療在緩解痛經(jīng)和預(yù)防復(fù)發(fā)方面優(yōu)于單純FUAS 和FUAS 聯(lián)合LNG-IUS。另外，由于DNG無蓄積性，對(duì)患者機(jī)體激素代謝影響較小，安全性較高[19]，可以長(zhǎng)期服用。但其價(jià)格較為昂貴，且部分患者依從性較差，提示臨床制定AM 長(zhǎng)期治療方案時(shí)，除考慮患者年齡、子宮情況、卵巢儲(chǔ)備功能、生育需求等因素外，還需要考慮患者經(jīng)濟(jì)狀況、依從性等因素，盡量做到個(gè)體化和規(guī)范化治療[10]。FUAS 聯(lián)合LNG-IUS 組僅有2例在術(shù)后6個(gè)月發(fā)生脫環(huán)，其原因也與AM 患者在接受FUAS 治療后，子宮體積逐漸縮小有一定的關(guān)系。

綜上所述，F(xiàn)UAS治療AM時(shí)，聯(lián)合用藥方式在防止復(fù)發(fā)、緩解癥狀方面效果更好，且以聯(lián)合DNG藥物治療效果為佳，但不論選擇何種治療方式均應(yīng)考慮到患者的依從性，以選擇患者易于接受的治療方式為前提。本研究還存在樣本量較小、隨訪時(shí)間較短等問題，下一步將針對(duì)遠(yuǎn)期療效及DNG對(duì)肝酶、血脂、血流變和骨密度影響等方面進(jìn)行前瞻性研究。