周 強(qiáng) ， 許 偉 ， 張欣賢 ， 李 炯 ， 唐 永 ， 高 凱

（1. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州兒童醫(yī)院介入科，江蘇 徐州 221006；2. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院東院介入放射科，江蘇 徐州 221000）

靜脈畸形是臨床上兒童較為常見(jiàn)的一種先天性疾病，其由胚胎期脈管系統(tǒng)發(fā)育異常導(dǎo)致，血管團(tuán)塊內(nèi)無(wú)毛細(xì)血管。 該病好發(fā)于頜面部，相關(guān)研究指出，頜面部占全身靜脈畸形約60%[1]。 畸形血管團(tuán)內(nèi)可形成動(dòng)靜脈瘺，當(dāng)瘺口較大時(shí)，病灶內(nèi)血流阻力則會(huì)明顯下降，而血流量增大，其形成的血栓靜脈石可引發(fā)機(jī)體疼痛。 靜脈畸形發(fā)生在體表時(shí)，早期可能會(huì)出現(xiàn)外觀改變，如皮膚發(fā)紅、肢體增粗等，但如果后期持續(xù)靜脈高壓的話，則有可能導(dǎo)致患兒肢體潰爛壞死，長(zhǎng)期不愈合還可能出現(xiàn)肢體腫脹疼痛，且若持續(xù)進(jìn)展會(huì)影響血液的流動(dòng)，導(dǎo)致身體各組織器官血液供應(yīng)不足，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量[2]。因此， 積極探索有效的治療方案以控制病情進(jìn)展很有必要。 有研究顯示，臨床上應(yīng)用聚桂醇泡沫、平陽(yáng)霉素治療靜脈畸形， 能得到較好的短期治療效果，但遠(yuǎn)期效果不佳，病情常常復(fù)發(fā)甚至加重[3]。另有研究顯示，無(wú)水乙醇在小兒頜面部靜脈畸形治療中有良好的效果，但單一治療效果有限[4]。 而將無(wú)水乙醇與聚桂醇泡沫、平陽(yáng)霉素聯(lián)合用于小兒頜面部靜脈畸形的治療是否可提高臨床療效尚不明確。 本研究對(duì)頜面部靜脈畸形患兒開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照研究，探討聯(lián)合治療的療效和安全性，為臨床治療提供新方向。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016 年5 月—2020 年9 月在本院確診的小兒頜面部靜脈畸形患兒共98 例， 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組（n=49）和對(duì)照組（n=49），每組各 49 例患兒。 觀察組男 23 例、女 26 例；年齡1 個(gè)月~11 歲，平均（6.09±1.23）歲；多發(fā)性畸形19 例，單發(fā) 30 例；病變部位：頰部 24 例、頸部10 例、眼瞼部 8 例、唇部 6 例、舌部 1 例；病變范圍：1.2 cm×1.0 cm~10.5 cm×8.3 cm。 對(duì)照組男 22 例、女27 例，年齡 0.5 個(gè)月~12 歲，平均（6.34±1.26）歲；多發(fā)性畸形17 例，單發(fā)32 例；病變部位：頰部 26 例、頸部 9 例、眼瞼部 7 例、唇部 6 例、舌部 1 例；病變范圍：1.3 cm×0.8 cm~11.7 cm×7.3 cm。 2 組性別、年齡等臨床資料具有可比性（P＞0.05）。 本研究已獲取我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2015-1203）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合小兒頜面部靜脈畸形診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②患兒的意識(shí)清醒，可以配合治療；③患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他系統(tǒng)性疾病的患兒；②近期有使用過(guò)免疫抑制藥物的患兒；③對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏的患兒；④合并有惡性腫瘤的患兒，如白血病、腦和脊柱腫瘤、淋巴瘤等；⑤合并有水痘、麻疹、風(fēng)疹、猩紅熱等感染性疾病的患兒。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組采用聚桂醇泡沫聯(lián)合平陽(yáng)霉素進(jìn)行治療[6-7]。 聚桂醇泡沫（陜西天宇制藥有限公司，中國(guó)，國(guó)藥準(zhǔn)字：200080445）的使用方法：采用Tessari8 技術(shù)進(jìn)行泡沫劑的配制， 制備后立即使用； 消毒病灶及周?chē)鷧^(qū)域， 選用5 mL 注射器抽吸1.0~5.0 mL 聚桂醇泡沫劑，從病變周?chē)Ｆつw黏膜進(jìn)針，刺入病灶內(nèi)，回抽確認(rèn)針尖在病灶內(nèi)后推注藥物（按照1 cm3不超過(guò)1 mL 的注射量以放射狀進(jìn)行注射）， 同時(shí)在瘤體周邊選3 個(gè)穿刺點(diǎn)進(jìn)針并緩慢推注聚桂醇泡沫劑（每點(diǎn)注射1~2 mL），每次聚桂醇泡沫劑使用總量不超過(guò)10 mL， 推注時(shí)以注射至局部腫脹、顏色蒼白為標(biāo)準(zhǔn)。 另在注射藥物期間，注意觀察患者是否存在不良反應(yīng)，若出現(xiàn)不良反應(yīng)則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行處理。 患兒治療4 周后進(jìn)行第2次注射，記錄注射次數(shù)和全過(guò)程。

平陽(yáng)霉素的使用方法：在4 mL 2%利多卡因中溶解8 mg 注射用鹽酸平陽(yáng)霉素 （哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，中國(guó)，國(guó)藥準(zhǔn)字H23021807）；局部消毒，選用5 號(hào)針頭從病灶周?chē)＝M織進(jìn)針，回抽見(jiàn)血確認(rèn)進(jìn)入病灶內(nèi)后， 緩慢注射藥物至病灶內(nèi)，藥物注射采用多點(diǎn)放射狀的形式，以病灶表面顏色蒼白為準(zhǔn)，注射結(jié)束后局部按壓15 min。 根據(jù)患兒的年齡、瘤體大?。? cm3病變注射1 mg）等調(diào)整平陽(yáng)霉素劑量，4~8 mg/次， 間歇 7~10 d 注射 1 次，注射總次數(shù)為5~10 次， 藥物總劑量不超過(guò)40 mg，在注射后3 d 內(nèi)進(jìn)行抗菌治療。

1.2.2 觀察組 觀察組給予無(wú)水乙醇聯(lián)合聚桂醇泡沫、平陽(yáng)霉素治療。 其中聚桂醇泡沫與平陽(yáng)霉素的治療方法同對(duì)照組。 無(wú)水乙醇的使用方法：無(wú)水乙醇為96%無(wú)水乙醇 （北京澤平科技有限責(zé)任公司，中國(guó)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)VWRCE402-4L）；從病灶周?chē)＝M織進(jìn)針，回抽有血后行多點(diǎn)注射，注射劑量為每次 0.1～0.3 mL/kg；4 周后行第 2 次注射，總次數(shù)為4～8 次。 注射過(guò)程中，密切監(jiān)測(cè)患兒有無(wú)不良反應(yīng)，如出現(xiàn)異常則及時(shí)予以處理。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 瘤體面積變化情況 均于治療前與治療后進(jìn)行檢測(cè)，采用彩色多普勒超聲對(duì)小兒頜面部靜脈畸形大小、形態(tài)等進(jìn)行檢查，確定瘤體面積。

1.3.2 治療效果 療效標(biāo)準(zhǔn)[8]如下所述。 治愈：瘤體消失，皮膚黏膜色澤正常，病變面積減少＞90%，隨訪1 年無(wú)復(fù)發(fā)；顯效：面部畸形減小，病變面積減少≤90%且≥75%；有效：病變面積減少＜75%且≥25%；無(wú)效：治療前后體征無(wú)改變，病變面積減少＜25%?？傆行?（總例數(shù)-無(wú)效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。治療后隨訪1 年，若治愈患者再次出現(xiàn)靜脈畸形或經(jīng)治療有效者出現(xiàn)病變范圍增大的情況， 則記為復(fù)發(fā)，無(wú)效的患者不納入分析。 復(fù)發(fā)率（%）=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 不良反應(yīng) 聚桂醇泡沫常見(jiàn)的不良反應(yīng)有注射部位疼痛、皮膚潰瘍、吞咽困難、燒心、反酸等[9]；平陽(yáng)霉素常見(jiàn)的不良反應(yīng)有發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)（繼發(fā)感染、嘔吐、食欲不振等）、皮膚反應(yīng)（皮炎、皮疹）、脫發(fā)等[5]；無(wú)水乙醇常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭暈、呼吸困難和惡心等[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 24.0 軟件為統(tǒng)計(jì)學(xué)工具，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述計(jì)量資料，用 t 檢驗(yàn)；以百分比（%）描述計(jì)數(shù)資料，等級(jí)分布的數(shù)據(jù)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）描述，若任一理論頻數(shù)＞1且＜5 需對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行校正，若任一理論頻數(shù)為0需采用Fisher 精確檢驗(yàn)。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患兒治療前后瘤體面積比較

與治療前相比，治療后2 組患兒平均瘤體面積均減小 （P＜0.001）， 且觀察組瘤體面積小于對(duì)照組（P＜0.001）。 詳見(jiàn)表 1。

表1 2 組患兒治療前后平均瘤體面積的比較（mm，）Table 1 Comparison of average tumor size of two groups before and after treatment (mm, )

表1 2 組患兒治療前后平均瘤體面積的比較（mm，）Table 1 Comparison of average tumor size of two groups before and after treatment (mm, )

①代表P＜0.001，與治療前比較；②代表P＜0.001，與對(duì)照組比較。

組別 平均瘤體面積 t 值 P 值治療前 治療后觀察組（n=49） 2.95×1.63 1.47×1.09①，② 24.036 ＜0.001對(duì)照組（n=49） 3.12×1.58 1.64×1.18① 20.659 ＜0.001 t 值 1.038 3.928 P 值 0.304 ＜0.001

2.2 2 組患兒治療效果比較

比較2 組治療效果，2 組治療效果分布等級(jí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05，表 2）；觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05，表 3）。

表2 2 組治療效果的比較[n(%)]Table 2 Comparison of curative effects between two groups [n(%)]

表3 2 組復(fù)發(fā)率的比較[n(%)]Table 3 Comparison of recurrence rate between two groups[n(%)]

2.3 2 組患兒不良反應(yīng)比較

觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率為10.20%（5/49），對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.16%（4/49），2 組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表 4）。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n(%)]Table 4 Comparison of incidence rates of adverse reactions [n(%)]

2.4 典型病例

病例1，女，2 歲 9 個(gè)月，臨床診斷為右側(cè)頜面部血管畸形， 治療前及經(jīng)無(wú)水乙醇聯(lián)合聚桂醇泡沫、平陽(yáng)霉素治療后的具體情況見(jiàn)圖1 。

圖1 病例1 治療前后效果對(duì)比圖Figure 1 Pictures showing comparsion of efficacy before and after treatment in case 1

病例2，男，2 個(gè)月，臨床診斷為下唇部血管畸形，治療前及經(jīng)聚桂醇泡沫聯(lián)合平陽(yáng)霉素治療后的具體情況見(jiàn)圖2。

圖2 病例2 治療前后效果對(duì)比圖Figure 2 Pictures showing comparsion of efficacy before and after treatment in case 2

3 討論

頜面部的靜脈畸形是一種血管性病變，常發(fā)生于頰部、頸部、眼瞼等部位，其增生期最初表現(xiàn)為毛細(xì)血管擴(kuò)張，四周以暈狀白色區(qū)域，可迅即變?yōu)榧t斑并高出皮膚表面，外觀高低不平似楊（草）梅狀，不僅影響美觀，嚴(yán)重者可引發(fā)功能障礙等。 頜面部靜脈畸形在兒童人群中的發(fā)病率較高，在兒童腫瘤與瘤性病變中占比約為35%[11]。 目前臨床上對(duì)此類(lèi)患兒多采用聚桂醇泡沫聯(lián)合平陽(yáng)霉素的治療方法，其對(duì)改善癥狀、 促進(jìn)疾病恢復(fù)具有一定的效果，但有研究顯示，其停藥后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況[12]。 因此，需要尋找小兒頜面部靜脈畸形更加有效及安全的治療方法，以提高臨床治療效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后2 組患兒瘤體面積均減小， 觀察組瘤體面積小于對(duì)照組，提示無(wú)水乙醇聯(lián)合聚桂醇泡沫、平陽(yáng)霉素治療小兒頜面部靜脈畸形，可有效減小瘤體面積。 有研究顯示，平陽(yáng)霉素可縮小小兒頜面部靜脈畸形的瘤體面積[13]。 平陽(yáng)霉素是廣譜抗癌抗生素，其能抑制細(xì)胞DNA 的合成與復(fù)制，抑制和損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，通過(guò)無(wú)菌性壞死、血管閉塞，進(jìn)一步促進(jìn)靜脈畸形消退。 將聚桂醇泡沫硬化劑注射在血管腔內(nèi)，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮，形成血栓，從而使局部產(chǎn)生非特異性的炎性反應(yīng)及組織纖維化，導(dǎo)致畸形血管發(fā)生永久性閉塞[14]。 而無(wú)水乙醇具有脫水、凝固的作用，在靜脈畸形的治療中發(fā)揮重要作用，無(wú)水乙醇在病灶內(nèi)通過(guò)破壞畸形血管管壁內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步使內(nèi)皮細(xì)胞蛋白變性壞死，促進(jìn)畸形血管管腔纖維化閉塞，達(dá)到治療頜面部靜脈畸形的目的。 相關(guān)研究證實(shí)，無(wú)水乙醇可減小小兒頜面部靜脈畸形的瘤體面積[15]。本研究的結(jié)果和上述相關(guān)報(bào)道一致，表明無(wú)水乙醇聯(lián)合聚桂醇泡沫、平陽(yáng)霉素治療小兒頜面部靜脈畸形的方法，可有效縮小瘤體面積。

本研究還發(fā)現(xiàn)， 觀察組總有效率高于對(duì)照組，且復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，提示無(wú)水乙醇聯(lián)合聚桂醇泡沫、 平陽(yáng)霉素治療小兒頜面部靜脈畸形效果顯著，且復(fù)發(fā)率低。 有研究指出，聚桂醇和無(wú)水乙醇均是治療小兒頜面部靜脈畸形的主要藥物，特別是無(wú)水乙醇在用于小兒頜面部靜脈畸形治療時(shí)，具有更強(qiáng)的治療效果，且不易復(fù)發(fā)[16]。當(dāng)小兒頜面部靜脈畸形瘤體體積較大時(shí)， 無(wú)水乙醇能進(jìn)一步提升治療效果；而聚桂泡沫硬化劑可以緩和血管內(nèi)皮，有利于封閉和縮小瘤體，并且神經(jīng)損傷的發(fā)生率低，對(duì)靜脈畸形病變的治療也具有一定的療效；平陽(yáng)霉素為抗腫瘤的抗生素藥物，有利于抑制血管和細(xì)胞絲狀分裂，可以抑制脈管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)通過(guò)化學(xué)刺激物使間隙纖維化，提高治療效果[17]。采用無(wú)水乙醇聯(lián)合聚桂醇泡沫、平陽(yáng)霉素治療小兒頜面部靜脈畸形，有利于泡沫在病灶內(nèi)迅速膨脹到達(dá)畸形血管壁，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白變性、壞死、纖維化，達(dá)到治療效果，注射藥物在病灶內(nèi)迅速膨脹，快速到達(dá)畸形血管壁，作用時(shí)間延長(zhǎng)，整體治療效果得以明顯提升。 此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.20%， 對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.16%，2 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 且這些不良反應(yīng)均持續(xù)2~3 d 后緩解，未影響治療進(jìn)程，證明觀察組的聯(lián)合用藥方法具有一定的安全性。 無(wú)水乙醇聯(lián)合聚桂醇泡沫、平陽(yáng)霉素的治療過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格控制用藥劑量，并采用正確的注射方式，且注射結(jié)束后需對(duì)注射部位進(jìn)行按壓，并根據(jù)患兒實(shí)際情況給予抗菌治療，防止不良反應(yīng)發(fā)生，以保證治療效果。

綜上所述， 采用無(wú)水乙醇聯(lián)合聚桂醇泡沫、平陽(yáng)霉素對(duì)小兒頜面部靜脈畸形進(jìn)行治療，可以有效縮小瘤體面積，治療效果明顯，患者復(fù)發(fā)率較低，且具有一定的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。