周 陶， 丁小容， 李九群 ， 楊宏宇 ， 方 丹 ， 李 梅， 王毅芬

（1. 北京大學(xué)深圳醫(yī)院口腔頜面外科，2. 護(hù)理部，3. 口腔醫(yī)學(xué)中心，廣東 深圳 518036）

口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）主要是指黏膜病變?yōu)轺[狀上皮的細(xì)胞癌，其可發(fā)生于牙齦、硬腭、舌體、頰黏膜、嘴唇等多種器官，是一種常見的頭頸部惡性腫瘤[1]。 全世界OSCC 的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，伴隨著生活條件的改變，我國OSCC 患者在全世界的占比越來越大[2]。 相關(guān)研究表明，OSCC 致病因素與口腔衛(wèi)生情況差、長期吸煙、營養(yǎng)不良、長期異物刺激及黏膜病變有關(guān)[3]。 目前，手術(shù)是治療OSCC 的主要手段，并取得了較好的治療效果[4]。 但是，術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重影響了患者術(shù)后的生存質(zhì)量，其中肺部感染（PI）為比較常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸窘迫綜合征或呼吸衰竭[5-6]。 當(dāng)前關(guān)于OSCC術(shù)后并發(fā)PI 的研究較少， 大多集中在治療方法及影響因素等方面，缺乏可定量化預(yù)測的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)模型[7-8]。列線圖是一種由回歸模型演化而來的可視化平面模型，由一簇互不相交的線段將多因素回歸分析結(jié)果展示在同一平面上，憑借著可視可讀、簡捷實(shí)用的優(yōu)勢，近年來被廣泛應(yīng)用于預(yù)測臨床結(jié)局事件[9]。 基于此，本研究擬在單因素和logistic 回歸分析的基礎(chǔ)上建立OSCC 術(shù)后并發(fā)PI 的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，旨在為臨床防治工作提供一定的參考和依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2020 年1 月在本院治療的130 例OSCC 患者作為研究對(duì)象， 末次隨訪時(shí)間止于2020 年3 月，根據(jù)PI 是否發(fā)生將其分為PI 組和非PI 組。 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①符合口腔及口咽癌新版TNM 分期與 NCCN 診治指南中 OSCC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②經(jīng)我院病理檢查確診為OSCC；③均行原發(fā)灶根治切除手術(shù)治療，且無手術(shù)禁忌證；④患者精神情況較好，配合度較高；⑤患者無嚴(yán)重心臟、腦、肝臟等器質(zhì)性病變。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者自身凝血功能存在障礙；②臨床資料、病歷信息不全或丟失；③存在肺部感染史；④合并其他惡性腫瘤；⑤TNM分期為Ⅳ期。 患者及家屬均知悉并簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)：深醫(yī)倫審（2017）第（052）號(hào)]。

1.2 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)主要包括患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、肺部疾?。ǚ窝?、氣管炎、支氣管炎、哮喘、肺結(jié)核等）、血紅蛋白、血漿白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、高血壓、糖尿病、切口感染、手術(shù)時(shí)間、同期行頸部淋巴清掃術(shù)、同期行游離皮瓣移植術(shù)、術(shù)后抗生素應(yīng)用、營養(yǎng)不良、心率、貧血、飲酒、吸煙、TNM 分期、氣管切開、鼻飼、吞咽功能。 其中，吞咽功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足以下條件中的1 項(xiàng)：①舌肌、面肌、咬肌、咽喉肌或軟腭運(yùn)動(dòng)障礙，但無舌肌萎縮及束顫；②病理腦干反射陽性，下頜反射亢進(jìn)，咽反射存在，軟腭反射極弱或消失；③飲水嗆咳，咀嚼、發(fā)音及語言功能障礙。PI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足以下條件中的1 項(xiàng)： ①臨床癥狀為呼吸困難、體溫升高、咳嗽，痰量增多且痰液呈黏性狀；②痰培養(yǎng)檢查呈陽性；③經(jīng)X 線檢查表現(xiàn)為小病灶性、大病灶性或大葉性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和建模方法

運(yùn)用SPSS 22.0 軟件包統(tǒng)計(jì)分析臨床信息資料以篩選危險(xiǎn)因素，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 n（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 運(yùn)用單因素和logistic 多因素分析篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 應(yīng)用rms程序包和R（R3.5.3）軟件包構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，同時(shí)利用caret 程序包行Bootstrap 法重復(fù)抽樣1 000 次做內(nèi)部驗(yàn)證， 采用rms 程序包計(jì)算一致性指數(shù)（C-index），采用 ROCR 及 rms 程序包制作受試者操作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線。

2 結(jié)果

2.1 OSCC 術(shù)后 PI 的發(fā)生率

本研究共納入130 例OSCC 患者， 經(jīng)臨床診斷發(fā)現(xiàn)有21 例患者術(shù)后發(fā)生PI，發(fā)生率為16.15%。

2.2 OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 和未并發(fā)PI 的患者資料比較

經(jīng)過比較，2 組性別、BMI、血紅蛋白、血漿白蛋白、LDL-C、HDL-C、高血壓、糖尿病、手術(shù)時(shí)間、同期行頸部淋巴清掃術(shù)、同期行游離皮瓣移植術(shù)、術(shù)后抗生素應(yīng)用、心率、飲酒、TNM 分期、氣管切開、鼻飼及吞咽功能障礙差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而年齡、肺部疾病、吸煙、切口感染、營養(yǎng)不良、貧血差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 詳見表 1。

表1 2 組患者資料單因素分析Table 1 Univariate analysis of patient data between two groups

2.3 OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的多因素logistic 回歸分析

以術(shù)后并發(fā)PI 發(fā)生情況為因變量， 以PI 組和非PI 組單因素分析得到的6 項(xiàng)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素（年齡＞60 歲、肺部疾病、吸煙、切口感染、營養(yǎng)不良、貧血）為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic 二分類回歸分析，結(jié)果表明，年齡＞60 歲（OR=4.918；95%CI：1.969～12.284）、 肺部疾病 （OR=2.812；95%CI：0.986 ～8.025）、 吸 煙 （OR=3.241；95%CI：1.191 ～8.825）、切口感染（OR=2.689；95%CI：1.013～7.135）、營養(yǎng)不良 （OR=5.534；95%CI：1.684～18.187）、 貧血（OR=3.721； 95%CI：1.178～11.758） 是 OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 詳見表2。

表2 2 組信息資料多因素分析Table 2 Multivariate regression analysis of clinical data of two groups

2.4 預(yù)測OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型建立

以單因素和logistic 多因素篩選得到的6 項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素（年齡＞60 歲、肺部疾病、吸煙、切口感染、營養(yǎng)不良、貧血），建立預(yù)測OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的列線圖模型（圖 1）。 C-index 指數(shù)為 0.863（95%CI：0.829～0.897），校準(zhǔn)驗(yàn)證曲線幾乎呈對(duì)角對(duì)應(yīng)關(guān)系，C-index 可信度較高，見圖2。 納入數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000 次后采用校準(zhǔn)曲線和ROC 曲線檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷念A(yù)測精準(zhǔn)程度，預(yù)測值幾乎等于實(shí)際結(jié)果，見圖3。因此，預(yù)測OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的列線圖模型的精準(zhǔn)度和區(qū)分度較好， 可以為臨床治療OSCC 患者提供一定的理論支持。

圖1 預(yù)測OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的列線圖Figure 1 Nomogram for predicting postoperative PI in OSCC

圖2 列線圖模型預(yù)測OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的驗(yàn)證Figure 2 Validation of nomogram model predicting postoperative PI in OSCC

圖3 列線圖模型預(yù)測OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的ROC 曲線Figure 3 ROC curve of nomogram model in predicting postoperative PI in OSCC

3 討論

OSCC 是全球最常見的癌癥之一， 已成為全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)關(guān)注的焦點(diǎn)[11]。研究表明，大約90%的口腔惡性腫瘤是鱗狀細(xì)胞癌，其發(fā)病原因與吸煙、檳榔、 大氣污染及人乳頭狀瘤病毒等因素密切相關(guān)[12]。目前OSCC 的主要治療方式為外科手術(shù)，但術(shù)后極易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如心律失常、應(yīng)激性潰瘍及血壓升高等癥狀，尤其術(shù)后易并發(fā)PI[13]。 PI 主要是由于患者吸入胃內(nèi)容物， 在胃酸刺激作用下造成的，正常人存在吞咽協(xié)同喉保護(hù)性反射，異物難以進(jìn)入下呼吸道； 而當(dāng)咽或氣管病變致使防御功能減弱時(shí)，異物可吸入氣管，從而引起PI[14]。近年來，OSCC患者術(shù)后并發(fā)PI 的發(fā)生率逐步增加[15]，但相關(guān)研究卻鮮有報(bào)道，尤其對(duì)于預(yù)測OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI的可視化數(shù)字模型尚未有研究，其針對(duì)性的護(hù)理措施也缺乏詳細(xì)的報(bào)道。

Logistic 回歸作為一種非線性概率型的預(yù)測模型，能夠研究分類觀察結(jié)果和一些協(xié)變量之間的關(guān)系，臨床上一般會(huì)將其用來分析誘發(fā)疾病的高危因素[16]。本研究結(jié)果表明，年齡＞60 歲、肺部疾病、吸煙、切口感染、營養(yǎng)不良、貧血是OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 年老患者自身免疫力及抵抗力低，其自身受到感染的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。 尤其OSCC 患者術(shù)后各項(xiàng)功能正處于恢復(fù)期， 喉部及支氣管吞咽保護(hù)性反射極易發(fā)生障礙，增加了術(shù)后發(fā)生PI 的可能性。 曹桂花等[17]的研究表明，高齡患者尤其是行外科手術(shù)的患者，術(shù)后極易發(fā)生PI，年齡越大，PI 發(fā)生率就越高。 若患者合并肺部其他疾病如肺部慢性炎癥、支氣管結(jié)構(gòu)病變等，其肺部細(xì)胞或組織發(fā)生病變， 術(shù)后發(fā)生PI 的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)大大增加。 吸煙不僅是肺癌、肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果表明，吸煙也是OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 吸煙會(huì)引起肺、氣管及支氣管發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，因此患者極易發(fā)生PI[18]。 OSCC 術(shù)后，若對(duì)切口護(hù)理不當(dāng)，容易發(fā)生切口感染。 切口感染進(jìn)而感染氣管等部位，引起氣管功能減弱，致使胃內(nèi)容物等相關(guān)物質(zhì)進(jìn)入肺部， 增加術(shù)后發(fā)生PI 的風(fēng)險(xiǎn)[19]。營養(yǎng)不良的患者機(jī)體免疫力較差，OSCC 患者術(shù)后合并營養(yǎng)不良會(huì)增加PI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。田瑋等[20]的研究表明，貧血是OSCC 術(shù)后并發(fā)PI 的又一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與患者抵抗力較弱有關(guān)，應(yīng)進(jìn)一步研究貧血增加術(shù)后PI 發(fā)生率的機(jī)制， 以便采取針對(duì)性護(hù)理措施。 術(shù)前患者應(yīng)及時(shí)戒煙，吸煙會(huì)影響治療效果，導(dǎo)致病情加重，影響治療進(jìn)度，也可能引起呼吸系統(tǒng)疾病[21]。呼吸功能訓(xùn)練可以改善肺通氣，使異常的呼吸形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檎５暮粑螒B(tài)，還可以增加胸廓的活動(dòng)度。 尤其對(duì)于一些手術(shù)前的患者，進(jìn)行呼吸訓(xùn)練可以幫助其提高咳嗽的有效性[22]。

PI 患者多伴有營養(yǎng)不良，致使患者免疫功能低下。 因此,應(yīng)進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，進(jìn)而增加呼吸肌肌力和耐力，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。 術(shù)前糾正貧血能有效提高患者機(jī)體狀態(tài)，提高患者身體功能，有利于手術(shù)的順利進(jìn)行。 術(shù)后患者呼吸功能弱，易于受到細(xì)菌、病毒的侵襲，而口腔護(hù)理則是預(yù)防PI 的關(guān)鍵。 飲食后及時(shí)清潔口腔、飯前漱口、飯后刷牙等均可以有效保持口腔衛(wèi)生。 另外，患者氣道可能受到一定損傷，且可能存在痰液無法正常咳出的情況。 因此，對(duì)氣道進(jìn)行及時(shí)清理有利于預(yù)防術(shù)后呼吸感染。

列線圖模型主要由賦分值、刻度線段、變量名稱3 個(gè)部分組成， 每項(xiàng)變量均有對(duì)應(yīng)的賦分線段，變量的每個(gè)分類具有對(duì)應(yīng)的得分值， 整體簡潔直觀，便于理解應(yīng)用[23]。列線圖模型預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)無須進(jìn)行傳統(tǒng)數(shù)學(xué)模型的復(fù)雜運(yùn)算，僅通過作輔助線和簡單的求和計(jì)算即可快速得到OSCC 術(shù)后并發(fā)PI 的風(fēng)險(xiǎn)。 本研究構(gòu)建預(yù)測OSCC 的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，結(jié)果顯示，年齡＞60 歲為 45 分、有肺部疾病為 61 分、吸煙為73 分、 有切口感染為81 分、 有營養(yǎng)不良為100 分、有貧血為90 分。 為了避免模型的過度擬合和保證模型的準(zhǔn)確性，本研究對(duì)構(gòu)建的列線圖模型進(jìn)行了多方面驗(yàn)證，C-index 為 0.863（95%CI：0.829~0.897）， 校正曲線與理想曲線走勢基本一致，ROC曲線下面積為 0.852（95%CI：0.834~0.871），表明該模型對(duì)OSCC 術(shù)后并發(fā)PI 的風(fēng)險(xiǎn)具有良好的預(yù)測效能。

綜上所述，年齡＞60 歲、肺部疾病、吸煙、切口感染、營養(yǎng)不良、貧血是OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型具有較高的精準(zhǔn)度，臨床應(yīng)用價(jià)值較好。 但本研究納入樣本較少，且數(shù)據(jù)均來自本院口腔頜面外科，結(jié)果可能存在一定的局限性。 因此，應(yīng)納入多中心大量樣本以全面分析OSCC 患者術(shù)后并發(fā)PI 的危險(xiǎn)因素。