黃凡凡 余明 盧文婷 趙曉川 王學(xué)義○☆

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是多系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征，任何年齡均可能發(fā)病，且無性別和種族差異，發(fā)病率約為1/6000～1/10000[1]。TSC 是由TSC1或TSC2基因致病性變異所致。如果TSC1或TSC2發(fā)生基因突變則會導(dǎo)致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路過度激活，對細(xì)胞分裂、增殖、代謝抑制作用減弱，進(jìn)而引起多器官功能損害。皮膚損害和錯構(gòu)瘤病變是常見的非神經(jīng)系統(tǒng)病變，而超過90%的TSC 患者在一生中都可能出現(xiàn)TSC 相關(guān)神經(jīng)精神障礙（TSC-associated neuropsychiatric disorders，TAND）[2-4]。現(xiàn)報告1 例以TAND 為突出臨床表現(xiàn)的TSC2基因雜合缺失所致的TSC 患者及其家系，分析其臨床特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者（先證者），男，9 歲，因“反復(fù)肢體抽搐8 年，情緒不穩(wěn)定、注意力不集中、活動多、行為紊亂6 年，加重5 d”于2021 年8 月10 日入院?；颊? 歲時無明顯誘因出現(xiàn)晨起時抽搐，表現(xiàn)為雙拳緊握、強(qiáng)直、雙眼上視、嘴歪、流口水，每天發(fā)作一次，持續(xù)約1 min 自行緩解，家屬未予以重視。患者2 歲時曾就診于北京某醫(yī)院，考慮“癲癇發(fā)作”，因家庭經(jīng)濟(jì)困難未進(jìn)行系統(tǒng)治療。近年來患者間斷服用“奧卡西平0.15 g/d”緩解抽搐癥狀，仍有間斷抽搐發(fā)作，目前數(shù)天發(fā)作一次，發(fā)作情況同上。患者3歲時面部出現(xiàn)紅褐色米粒大小的堅硬丘疹凸起，散在分布。同年出現(xiàn)活動明顯增多，注意力不集中，情緒不穩(wěn)定，不聽管教，沖動，不合心意時亂發(fā)脾氣、吵鬧、哭泣，家屬未重視。患者6 歲上小學(xué)后，社會交往能力較同齡人差，經(jīng)常被欺負(fù)。雖能堅持上學(xué)，但學(xué)習(xí)效率低，成績差，每門功課考十幾分，上課不能集中注意力，多動，隨意離開座位，學(xué)習(xí)功能受損?；颊咔榫w不穩(wěn)定，易激惹，受批評時大喊大叫，行為幼稚且沖動，甚至出現(xiàn)自傷行為，如用手掌拍打頭部、咬前臂、撞墻。入院前5 d患者易激惹，哭鬧，打人，家屬無法管理，為進(jìn)一步診治入院，門診診斷“注意缺陷多動障礙”。自發(fā)病以來，患者飲食、睡眠大致正常，大小便無明顯異常。既往史：否認(rèn)高熱驚厥、腦炎病史，否認(rèn)傳染病病史。個人史：同胞2人，排行為大。母孕期無藥物過敏及感染病史，無環(huán)境毒素（如鉛）暴露史，足月順產(chǎn)，自幼生長發(fā)育較同齡兒差，接近2 歲時才開始走路、說話，患者適齡上學(xué)，學(xué)習(xí)成績差，班級排名末幾名，自理能力差。自幼隨父母一起生活，家庭關(guān)系一般，教養(yǎng)方式為忽視型，無童年期創(chuàng)傷事件。

家族史：患者的父親1 歲時首次出現(xiàn)無明顯誘因抽搐，抽搐時牙關(guān)緊閉、全身強(qiáng)直、雙眼上視，有時頻繁發(fā)作，每日一次或數(shù)次，有時連續(xù)數(shù)月不發(fā)作，社會功能大致正常，未經(jīng)正規(guī)診治。后逐漸出現(xiàn)心慌、反酸、消化不良等軀體不適癥狀，并且面部出現(xiàn)紅褐色粟粒樣丘疹，四肢及軀干出現(xiàn)卵圓形或不規(guī)則形色素脫失斑（圖1A），多個手指和腳趾有甲周纖維瘤（圖1B）?；颊叩母赣H22 歲時因抽搐頻繁發(fā)作就診于“北京宣武醫(yī)院”，完善24 h動態(tài)腦電圖未見明顯異常，結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮“結(jié)節(jié)性硬化癥”，具體診治不詳，自行間斷服用“奧卡西平600 mg/d”改善病情。8 年前因“腎血管平滑肌脂肪瘤”摘除右腎?；颊叩母赣H目前仍偶有抽搐發(fā)作，秋冬季明顯。患者的弟弟1 歲半時無明顯誘因也出現(xiàn)全身抽搐、呼之不應(yīng)、兩眼斜視，每次持續(xù)1～2 min，抽搐后能正常進(jìn)食、睡覺和玩耍。2 歲半之后未再出現(xiàn)抽搐發(fā)作，但面部逐漸出現(xiàn)散發(fā)紅褐色米粒大小的堅硬丘疹凸起，四肢及軀干出現(xiàn)片狀色素脫失斑及腰骶區(qū)鯊魚皮樣斑。患者的父親和弟弟目前未見TAND表現(xiàn)。家系圖見圖2。

圖1 結(jié)節(jié)性硬化癥的臨床特征A.色素脫失斑（先證者的父親）；B.甲周纖維瘤（先證者的父親）；C.面部皮脂腺瘤（先證者）；D.背部鯊魚皮樣斑（先證者）。

圖2 結(jié)節(jié)性硬化癥家系圖

入院體格檢查：體溫36.4℃，脈搏100 次/min，呼吸18 次/min，血壓123 mmHg/88 mmHg。身高1.40 m，體質(zhì)量40 kg。面部可見紅褐色米粒大小的堅硬丘疹凸起，兩側(cè)呈對稱蝶形分布（見圖1C），無發(fā)熱發(fā)癢、無分泌物；左側(cè)額部可見4 cm×3 cm 鯊魚皮樣斑；背部見鯊魚皮樣斑，略高出皮膚表面，局部皮膚增厚粗糙（見圖1D）；右手食指甲周纖維瘤；全身散在條葉狀、卵圓形或不規(guī)則形色素脫失斑；全身皮膚可見多處凸起肉樣組織。心、肺、腹檢查無異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性發(fā)現(xiàn)。精神檢查：意識清楚，接觸被動合作，問話簡單作答，時間、地點(diǎn)、人物定向力完整，未引出幻聽等感知覺障礙，思維散漫，言語內(nèi)容缺乏主題，并且不斷轉(zhuǎn)換主題，多為自己感興趣的話題，未引出妄想，注意力不集中，隨境轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)近記憶力未見明顯異常，智能受損，一般常識、計算力、理解力等低于正常同齡兒童，表情欣快，情感幼稚，略顯興奮，情感反應(yīng)與周圍環(huán)境不一致，意志行為增強(qiáng)，活動多，在病房來回走動，缺乏高級意向，無自知力。

輔助檢查：血、尿、便常規(guī)正常，肝腎功能、甲狀腺功能七項未見明顯異常，激素四項示泌乳素27.97 ng/mL（參考值2.64～13.13 ng/mL）、睪酮0.91 ng/mL（參考值1.75～7.81 ng/mL）異常，電解質(zhì)示血磷2.20 mmol/L（參考值0.80～1.60 mmol/L）異常。心電圖示心率111次/min，竇性心動過速，電軸左偏，室性早搏，左前分支阻滯。胸部CT 示雙肺上葉、右肺中葉及右肺下葉微結(jié)節(jié)。頭顱CT 示雙側(cè)額葉、島葉及右側(cè)頂葉多發(fā)斑片狀低密度影，雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)狀致密影。顱腦MRI提示：雙側(cè)額頂顳枕葉、雙側(cè)島葉皮質(zhì)下多發(fā)病變及雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)，結(jié)合頭顱CT 檢查，考慮結(jié)節(jié)性硬化癥的特征（圖3）；胼胝體壓部較薄，可能發(fā)育不良；腺樣體肥大。超聲心動圖示射血分?jǐn)?shù)66%，卵圓孔未閉（房水平少量左向右分流）。動態(tài)心電圖示竇性心律，偶發(fā)性房性早搏，成對室性早搏，陣發(fā)性室性心動過速。甲狀腺彩超顯示甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)（TI-RADS 2 級）。腹部彩超未見明顯異常。動態(tài)腦電圖大致正常。眼科檢查未見明顯異常。韋氏兒童智力量表評分68 分，為輕度智力障礙。楊氏躁狂評定量表評分38 分，為極重度躁狂癥狀。在征得患者家屬知情同意后，應(yīng)用家系全外顯子組測序技術(shù)對患者家系全外顯子組及毗鄰剪接區(qū)域進(jìn)行拷貝數(shù)變異分析，并經(jīng)qPCR 驗證（圖4），患者、患者的父親和弟弟染色體16p13.3 區(qū)域（TSC2基因位于染色體16p13.3）可能存在22.07 kbp的雜合缺失，該雜合缺失覆蓋了TSC2基因的1～15號外顯子區(qū)域，患者的母親、爺爺和奶奶未檢出。

圖3 先證者結(jié)節(jié)性硬化癥MRI典型影像學(xué)表現(xiàn) A、B、C為T1像；D、E為T2像；F為T1增強(qiáng)。胼胝體壓部較薄（A）；雙側(cè)額頂葉可見多發(fā)斑片狀等稍長T1及稍長T2異常信號（B、D）；側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)（C、E、F）。

圖4 qPCR 結(jié)果 實時熒光定量qPCR 技術(shù)驗證了III1（先證者）、III2（先證者的弟弟）、II2（先證者的父親）在16p13.3 區(qū)域存在雜合缺失變異。紅線和箭頭所指示的區(qū)域代表拷貝數(shù)（NR）值約為1 的雜合拷貝數(shù)缺失區(qū)域。男性正常對照來自健康志愿者的血液DNA。

根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、家族史、輔助檢查及2012年國際結(jié)節(jié)性硬化癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，診斷為：結(jié)節(jié)性硬化癥所致精神障礙。

患者入院后主要表現(xiàn)注意力不集中，活動多，情緒不穩(wěn)定。入院第2 天晨起時出現(xiàn)全身抽搐發(fā)作，發(fā)作情況同前，給予丙戊酸鈉緩釋片0.5 g/d 抗癲癇治療、穩(wěn)定情緒，此后間斷發(fā)作數(shù)次。聯(lián)合行為矯正等康復(fù)訓(xùn)練治療。因家庭經(jīng)濟(jì)困難，家屬暫不考慮使用mTOR 抑制劑。住院治療22 d 后患者的病情穩(wěn)定，予以出院。2022 年4 月隨訪，患者及家屬治療依從性欠佳，督促下能堅持門診隨診，但未遵醫(yī)囑規(guī)律服用藥物，患者仍存在晨起后抽搐發(fā)作，每周3～4 次，發(fā)作情況同前，情緒較前穩(wěn)定，能運(yùn)用康復(fù)訓(xùn)練的知識控制自己的言行，目前休學(xué)在家。囑其堅持服用丙戊酸鈉緩釋片0.5 g/d，定期復(fù)診。

2 討論

TSC 的典型表現(xiàn)為面部皮脂腺瘤、智力障礙和癲癇三聯(lián)征。本例患者符合典型的三聯(lián)征表現(xiàn)，并且存在注意力不能集中、情緒不穩(wěn)定、易激惹等TAND 臨床表現(xiàn)。既往報告的TSC 病例多以皮膚損害、多囊腎和多器官錯構(gòu)瘤等[6]病變?yōu)榕R床表現(xiàn)，有關(guān)TAND的病例鮮有報告。由于對TSC及TAND 的認(rèn)識不足，臨床中很少對TAND 進(jìn)行識別和診療，容易將TSC 的神經(jīng)精神障礙誤診為原發(fā)性精神障礙而延誤治療，如本例患者以反復(fù)抽搐發(fā)作，情緒不穩(wěn)定，行為紊亂，注意力不集中、多動、沖動及智力障礙等表現(xiàn)就診，需與注意缺陷多動障礙、雙相障礙、原發(fā)性癲癇等疾病進(jìn)行鑒別。2012 年國際TSC 共識會議專家組提議將TAND 作為一個總稱，以描述TSC 相關(guān)的行為、精神、智力、神經(jīng)心理學(xué)和心理社會學(xué)方面的問題，從而加強(qiáng)臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識[4-5]。有研究提出結(jié)構(gòu)式的TAND 問題清單可用于系統(tǒng)和全面地篩查TAND 癥狀[7]，建議對TSC 患者每年進(jìn)行一次神經(jīng)精神障礙篩查。我國研究表明兒童國際神經(jīng)精神病訪談（Mini International Neuropsychiatric Interview for Children ,MINIKID）可用于評估TAND患者的精神狀態(tài)[8]。

TSC 的臨床診斷分為主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)[5]。在本報告中，先證者、先證者的父親和弟弟均符合2個主要標(biāo)準(zhǔn)，滿足TSC 的明確診斷。此外，致病性TSC 基因突變（已報道致病突變或證實影響TSC1/TSC2復(fù)合體功能的突變）可以作為獨(dú)立的診斷依據(jù)。人類基因變異數(shù)據(jù)庫顯示，目前已報道TSC1基因有377個致病性基因變異，TSC2基因有超過1184 個致病性基因變異[9]。本病例由TSC2基因變異所致。本例家系全外顯子組測序和qPCR 驗證表明先證者、先證者的父親和弟弟在染色體16p13.3 區(qū)域（TSC2基因位于染色體16p13.3）存在22.07 kbp的雜合缺失變異，但患者的母親、爺爺和奶奶未檢出，因此推測患者父親攜帶的變異為新發(fā)突變。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會相關(guān)指南分類標(biāo)準(zhǔn)[10]，判斷此雜合缺失變異為致病性變異。檢索gnomAD數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)，本例患者基因的變異類型未見報告，因此該變異進(jìn)一步豐富了TSC突變的譜系表。

在TSC 診療過程中，臨床醫(yī)生可能會先考慮癲癇發(fā)作、皮膚損害和各系統(tǒng)錯構(gòu)瘤的診治，而忽視對TAND 的評估和治療，但TAND 嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)功能和生活質(zhì)量。TSC 患者出現(xiàn)神經(jīng)精神障礙的機(jī)制可能與基因破壞和mTOR 信號通路失調(diào)[11]有關(guān)，也可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理性病變[12]以及腦區(qū)功能連接障礙[13]相關(guān)，如本家系中3 例患者（II2、III1、III2）均有癲癇發(fā)作，先證者M(jìn)RI 提示大腦皮質(zhì)及側(cè)腦室室管膜下多發(fā)性結(jié)節(jié)，存在的病理性病變可能與患者的神經(jīng)精神癥狀相關(guān)。根據(jù)目前認(rèn)識到的可能發(fā)病機(jī)制，臨床采用mTOR 抑制劑（mTOR inhibitor）來阻止或減輕TSC 對患者的影響。FDA 已批準(zhǔn)mTOR 抑制劑西羅莫司和依維莫司用于各系統(tǒng)錯構(gòu)瘤的治療，并且臨床試驗表明，mTOR 抑制劑可改善TSC 患者的癲癇發(fā)作[14]。小鼠模型研究也表明mTOR 抑制劑可以改善神經(jīng)癥狀、社會功能障礙和重復(fù)刻板行為[15]?；仡櫛炯蚁抵? 例患者均在1 歲左右出現(xiàn)癲癇發(fā)作，先證者存在智力障礙和精神癥狀，而先證者的父親和弟弟目前未見TAND 表現(xiàn)，可見臨床表型具有高度異質(zhì)性，即使來自同一家族系，其臨床表型也存在顯著的差異[16]。為避免智力障礙和認(rèn)知功能損害的發(fā)展，根據(jù)患者的病情及預(yù)后，本例建議使用mTOR 抑制劑改善神經(jīng)精神癥狀，因家庭經(jīng)濟(jì)困難，家屬暫不考慮使用mTOR 抑制劑。

綜上所述，本文報告了1 例由TSC2基因雜合缺失變異致家族性TSC 的病例。未來臨床醫(yī)生需加強(qiáng)對TSC 及TAND診斷標(biāo)準(zhǔn)的學(xué)習(xí)，當(dāng)患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作、皮膚損害、多系統(tǒng)錯構(gòu)瘤病變并伴有神經(jīng)精神障礙時，應(yīng)考慮TSC 的可能性，這對TSC的早診治、防誤診具有重要意義。