張樂 臧沛溪 高福林 虎鵬娟 張毅○☆

復(fù)發(fā)性拷貝數(shù)變異（copy number variations，CNV）發(fā)生在特定的基因組區(qū)域，表現(xiàn)為遺傳物質(zhì)的反復(fù)缺失或重復(fù)，通常表現(xiàn)出可變的表達能力和不完全的外顯率[1]。17q12微重復(fù)綜合征是染色體17q12拷貝數(shù)變異的一種，該位點基因眾多，可導(dǎo)致多種表型異常，涉及神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌、泌尿等多個系統(tǒng)，并影響生長發(fā)育[2-3]。臨床醫(yī)師可以通過基因組方法檢測患者染色體17q12 處的堿基雜合反復(fù)重復(fù)來明確診斷。目前，17q12微重復(fù)綜合征相關(guān)的常見臨床表現(xiàn)在相關(guān)文獻報告中已有闡述，然而以成年發(fā)病的廣泛腦白質(zhì)改變在國內(nèi)外報告中極為罕見。本文報告1 例成年起病且以廣泛腦白質(zhì)改變?yōu)橹饕R床特征的17q12 微重復(fù)綜合患者的臨床資料，以期進一步為臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識和診斷提供參考。

1 臨床資料

患者，男，19 歲，主因“間斷抽搐1 年余，加重伴頭痛2個月”于2021年5月6日收入甘肅省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者于入院前1年余出現(xiàn)發(fā)作性意識喪失伴肢體抽搐、口吐白沫、呼之不應(yīng)，伴有發(fā)作時跌倒，無舌咬傷，持續(xù)數(shù)分鐘可自行緩解，無明顯發(fā)作誘因，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“癲癇”，予以苯妥英鈉口服治療，患者不規(guī)律服藥，無好轉(zhuǎn)。4 個月余前出現(xiàn)頭暈頭痛，伴有乏力，進行性加重，并逐漸出現(xiàn)站立及行走不穩(wěn)、吐詞欠清晰，患者反應(yīng)力較患病前明顯下降，并伴有左眼有陣發(fā)“斜視”，口角向右偏斜，自身免疫性腦炎七項檢測（外院）示血清GQ1b 抗體IgM 陽性，腦脊液GQ1b 抗體陰性。入院前患者反應(yīng)遲鈍進行性加重，伴有言語不清、行走遲緩，間斷嗜睡，二便失禁，同時有攻擊傾向。

入院查體：心肺腹未見明顯異常。神經(jīng)科查體：嗜睡，精神差，言語欠流利，查體配合，反應(yīng)力遲鈍，時間、地點和人物定向力、計算力、理解力異常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，左側(cè)眼球外展位，上、下、內(nèi)視受限，右側(cè)眼球上、下視受限，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱等深，伸舌居中，四肢肌力5 級，肌張力正常，雙上肢腱反射大致正常，雙下肢腱反射減低，雙側(cè)病理征未引出，腦膜刺激征陰性，指鼻試驗陰性，閉目難立征陽性，跟膝脛試驗欠配合。

血常規(guī)、生化、自身抗體全套測定、超聲心動圖、腹部超聲未見明顯異常。腦脊液檢查：腦脊液壓力310 mmH2O；腦脊液糖4.61 mmol/L（2.8～4.5 mmol/L），腦脊液總蛋白0.47 g/L（0.15～0.45 g/L）。腦脊液免疫球蛋白IgG 58.90 mg/L。頭顱MR示：右頂葉、雙側(cè)額顳葉、雙側(cè)半卵圓中心、基底節(jié)區(qū)多發(fā)異常信號（圖1）。頭顱MRA 未見明顯異常。遺傳病全外顯子組測序檢測到可以解釋先證者表型的致病變異：在chr17q12區(qū)域存在約1.4 Mb 片段重復(fù)（wes[hg19]chr17q12(34753814-36104885)X3 1.4Mb 重復(fù)；該變異范圍內(nèi)包含的功能基因：ZNHIT3，PIGW，HNF1B等。甘肅金域醫(yī)學(xué)檢驗暨病理診斷所）。院內(nèi)予以患者對癥支持治療，癥狀改善不明顯，出院后繼續(xù)予以抗癲癇及營養(yǎng)神經(jīng)等藥物對癥治療。

圖1 頭顱MRI 頭顱大小形態(tài)如常，雙側(cè)大、小腦半球及腦干對稱;右頂葉、雙側(cè)額題葉、雙側(cè)半卵圓中心、基底節(jié)區(qū)見暈狀稍長T1稍長T2信號，T2-FLAIR呈稍高信號，較T2WI信號更明顯。

2 討論

17q12 重復(fù)綜合征是染色體17q12 處的堿基反復(fù)重復(fù)導(dǎo)致染色體畸變的疾病，其約10% 屬于新發(fā)的突變，約90% 的變異遺傳自受表型正常或影響最小的父母[4]。2006年SHARP等[5]第一次報告了17q12微重復(fù)綜合征的病例，由于17q12 位點的主要基因包括HNF1B、LHX1 和ACACA等[2]，涉及廣泛的表型譜，且具有高度的表型變異性[6-7]。

研究報道顯示17q12 重復(fù)綜合征患者特點是智力能力從正常到嚴(yán)重殘疾和其他可變的臨床表現(xiàn)[2]，如全面性發(fā)育遲緩、特殊面容、智力低下、癲癇發(fā)作、肌張力低下、精神行為異常、先心病、內(nèi)分泌系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)異常等[4,6,8]，且癲癇發(fā)作占75%。該病在胎兒時期通過產(chǎn)前染色體微陣列分析發(fā)現(xiàn)[9]，其產(chǎn)前超聲可能發(fā)現(xiàn)不同程度的發(fā)育畸形[10]，而多數(shù)患者多在幼年時期出現(xiàn)生長發(fā)育異?；蚓裥袨楫惓?，偶有患者18歲成年以后發(fā)病，由于此綜合征高度的表型變異性，多通過基因組方法檢測染色體的拷貝數(shù)變異確診。針對17q12 綜合征的治療，尚缺乏有效的治療措施，多根據(jù)臨床表型對癥支持治療。

目前報道的病例中出現(xiàn)腦白質(zhì)病變的患者少見。BIERHALS 等[11]報告了1 例有癲癇發(fā)作史的腦室周圍白質(zhì)軟化癥，MITCHELL等[8]也報告了1例腦室周圍白質(zhì)軟化癥，但廣泛腦白質(zhì)病變的患者鮮有報道。腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥也會出現(xiàn)精神行為異常，需與本病鑒別，其頭顱MRI正?；蛱崾镜湫偷摹暗頎睢蹦X白質(zhì)脫髓鞘征象，基因檢測可明確診斷[12]。本例報告患者幼兒時期無明顯發(fā)育畸形，心臟、腹腔臟器無明顯改變，成年發(fā)病，以癲癇起病，隨著疾病進展，出現(xiàn)多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如言語不利、行走不能、定向力下降及嗜睡、躁狂等精神癥狀，頭顱MR 提示廣泛腦白質(zhì)改變，其遺傳病全外顯子組測序檢測示檢測到可以解釋先證者表型的致病變異，在chr17q12 區(qū)域存在約1.4 Mb 片段重復(fù)。本例患者發(fā)病年齡較晚，既往報告中多見嬰幼兒時期起病病例，可能與基因突變的位點及程度不同有關(guān)，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性。并且，該患者有明確的腦白質(zhì)病變的證據(jù)，臨床資料較為完善。本文對此病例進行報告，有助于提高國內(nèi)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對17q12微重復(fù)綜合征的認(rèn)識，以減少誤診和漏診。