陳 婷，胡元會，褚瑜光，賈秋蕾，袁果真，柴若寧，楊亦含，杜宜航

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床常見的心律失常疾病，其主要特征是心電活動的不協(xié)調(diào)性。數(shù)據(jù)表明，目前全球心房顫動病人約3 700多萬例，其中55歲以上病人約880萬例，我國女性心房顫動患病率為0.63%～2.87%，男性患病率為0.91%～5.66%，且發(fā)病率和患病率正逐年增加[1]。臨床中關(guān)于心房顫動早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療極其重要，可大大降低其并發(fā)癥如腦卒中、癡呆等疾病的發(fā)生，提高心房顫動病人生活質(zhì)量[2]。2020年歐洲心房顫動指南將心房顫動按照持續(xù)時間主要分為陣發(fā)性心房顫動(paroxysmal atrial fibrillation，PaAF)、持續(xù)性心房顫動(persistent atrial fibrillation，PeAF)、永久性心房顫動(permanent atrial fibrillation，PmAF)。研究顯示，40%～70%的PaAF及30%的PeAF和PmAF病人臨床癥狀不顯著，早期診斷率低，若不及早采取干預(yù)措施，約90%的病人會持續(xù)進展[3-5]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronaryatherosclerotic heart disease，CHD)簡稱冠心病，是冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病。調(diào)查顯示，冠心病心房顫動的發(fā)病率正逐年增加，22%～49%的心房顫動病人合并冠心病，冠心病心房顫動病人更易發(fā)生不良心腦血管事件，更容易合并其他疾病，遠期預(yù)后差[6-8]。因此，研究冠心病心房顫動具有重大意義。冠心病心房顫動是多種機制共同作用的結(jié)果，近年來，隨著對心房顫動發(fā)病機制(如電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)、局灶驅(qū)動和折返機制等)的深入研究，已逐步深入到細胞分子層面。其中，趨化因子在冠心病心房顫動的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。

1 趨化因子研究概括

1.1 趨化因子分類 趨化因子是一種小型可溶性信號蛋白，需要借助濃度梯度，且與細胞表面趨化因子受體相互結(jié)合發(fā)揮作用，負責體內(nèi)各種細胞的遷移、趨化，具有誘導(dǎo)附近反應(yīng)細胞定向趨化的能力[9]。趨化因子根據(jù)分子中N-末端半胱氨酸的不同位置主要分為4個亞家族，包括CXC、CC、XC和CX3C[10]，對應(yīng)的就有4種不同的受體：CXCR、CCR、XCR、CX3CR，趨化因子受體是最大膜蛋白家族——G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，GPCR)超家族中的重要成員。每個趨化因子家族趨化不同類型的細胞。詳見圖1。

圖1 趨化因子配體及結(jié)合趨化因子受體匯總

1.2 趨化因子作用 首先，趨化因子根據(jù)其在免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)中的功能主要可以分為促炎、穩(wěn)態(tài)或雙重功能，促炎趨化因子的主要功能是在炎癥和體內(nèi)平衡過程中管理白細胞向各自位置的遷移；相比之下，促炎趨化因子是在病理條件下形成的，是由組織和遷移的白細胞對細菌毒素和促炎細胞因子，如白細胞介素(IL)-1或是腫瘤壞死因子α(TNF-α)產(chǎn)生的[11]。趨化因子通常結(jié)合其特定的趨化因子受體或非典型受體發(fā)揮作用，對體內(nèi)各種重要生理功能的實現(xiàn)以及疾病的發(fā)生進程不可或缺，如造血作用、淋巴組織發(fā)育、炎癥反應(yīng)、白細胞遷移、過敏、傷口修復(fù)、新血管生成、癌癥發(fā)生和腫瘤遷移等[12-13]。

2 血清趨化因子在冠心病心房顫動中的研究進展

2.1 CXC型趨化因子在冠心病心房顫動中的研究進展 心臟重塑是心房顫動發(fā)生的重要機制，由趨化因子介導(dǎo)的單核細胞浸潤致心臟受損是炎癥的第一步。Wang等[14]在研究CXC型趨化因子配體(CXCL)1及其受體(CXCR)2在血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)機制中發(fā)現(xiàn)，CXCL1是模型小鼠上調(diào)最高的趨化因子；在CXCR2缺陷小鼠中通過體外試驗進一步證實，CXCR2的缺失通過多種信號通路抑制巨噬細胞的遷移和激活，并減弱Ang Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細胞肥大和成纖維細胞分化；推測Ang Ⅱ誘導(dǎo)的心臟單核細胞浸潤主要是由CXCL1-CXCR2信號介導(dǎo)的，可啟動并加速心臟重塑的過程；相反，抑制CXCL1-CXCR2信號介導(dǎo)通路或可延緩這一進程，這對心房顫動的防治具有重要意義。

CXCL5能夠招募中性粒細胞，并促進血管生成和結(jié)締組織重塑[15-16]。一項對65歲以上冠心病人群中CXCL5表達水平與動脈粥樣硬化關(guān)系及嚴重程度評估的臨床研究表明，血漿CXCL5水平和冠心病嚴重程度成反比關(guān)系，CXCL5隨著動脈粥樣硬化的發(fā)生而增加，但是若進一步增加則或可具有動脈粥樣硬化保護作用[17]。但具體的機制有待驗證。

CXCL8又稱IL-8，具有強大的中性粒細胞招募趨化功能，涉及腫瘤、呼吸系統(tǒng)、心血管疾病等多領(lǐng)域疾病[18-19]。目前CXCL8與心房顫動的相關(guān)研究多集中在心臟相關(guān)術(shù)后并發(fā)心房顫動等方面，即術(shù)后心房顫動(postoperative atrial fibrillation，POAF)。最新研究表明，冠狀動脈搭橋術(shù)后病人發(fā)生心房顫動的概率達10%～40%，冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)病人術(shù)后發(fā)生心房顫動的概率高達50%～60%，由此導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定，容易誘發(fā)心力衰竭、腦卒中、血栓事件等發(fā)生[20-21]。Wu等[22]研究表明，冠狀動脈搭橋術(shù)后并發(fā)心房顫動病人血清CXCL8水平升高，主要是由缺血心肌再灌注之后誘發(fā)的炎癥改變所導(dǎo)致，且PmAF病人CXCL8水平高于PaAF病人。Weymann等[23]研究表明，CXCL8、IL-6和IL-10在心臟手術(shù)期間和術(shù)后水平明顯升高，可作為心臟組織生理變化敏感的炎性標志物，從而影響心房顫動的發(fā)生。

CXCL9、CXCL10 CXCL11均通過自分泌和旁分泌的方式與其共同的細胞受體CXCR3結(jié)合，表達在不同類型的細胞如上皮細胞、內(nèi)皮細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞和樹突細胞等[24-25]。Qi等[26]通過探究成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)信號通路時發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF信號可通過誘導(dǎo)血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)釋放CXCL9、CXCL10、CXCL11，從而參與白細胞浸潤、斑塊形成等過程，導(dǎo)致動脈粥樣硬化。其中CXCL10與心房顫動的發(fā)生密切相關(guān)。

心房纖維化的進展與心肌成纖維細胞分化密不可分。心房顫動病人血清源性細胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)中含有豐富的MIAT表達。MIAT是一種長鏈非編碼RNA，研究表明，MIAT作為肌成纖維細胞分化的一個強有力中介[27-28]，高糖誘導(dǎo)的MIAT在心房顫動病人外周血白細胞中顯著增加，可導(dǎo)致心肌纖維化、心肌細胞產(chǎn)生炎癥；此外，MIAT下調(diào)可顯著減輕心房顫動，增加心房有效不應(yīng)期，減少心房顫動持續(xù)時間[29-30]。Chen等[31]通過測定心房顫動病人血清中EVs中MIAT的表達，結(jié)果表明，心房顫動病人血清中MIAT上調(diào)，CXCL10表達升高，揭示血清源性EVs可能攜帶MIAT與miR-485-5結(jié)合，減弱靶點CXCL10的抑制作用，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，促進心房纖維化，從而促進心房重構(gòu)進程發(fā)生心房顫動。

CXCL12和其受體CXCR4形成的CXCL12/CXCR4軸已被證實參與炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)、免疫細胞遷移，通常被看作是各種心臟疾病和非心臟疾病的有效治療靶點[32-34]。臨床數(shù)據(jù)表明，心房顫動病人血漿或心房組織中CXCL12和其受體CXCR4表達上調(diào)，直接影響了心房內(nèi)部過度重構(gòu)[35]。Liu等[36]通過心房顫動與竇性心律病人相比，PeAF病人血漿中CXCL12水平明顯升高。Liu等[37]發(fā)現(xiàn)在心房顫動病人和尾靜脈注射乙酰膽堿-氯化鈣(Ach-CaCl2)誘發(fā)的心房顫動模型小鼠中均存在CXCL12/CXCR4軸的過度激活，并與心房炎癥和纖維化的增加有關(guān)；此外，使用CXCR4特異性拮抗劑——ADMD3100阻斷CXCL12/CXCR4軸，可通過一定的機制來抑制心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和心房顫動的發(fā)生。提示CXCL12/CXCR4軸可能是心房顫動潛在的治療靶點。

CXCL13與其趨化因子受體CXCR5(CXCL13/CXCR5)軸參與各種疾病的炎癥反應(yīng)， 有研究證實了CXCL13/CXCR5軸在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著促動脈粥樣硬化的作用[38]。已有研究表明，CXCL13或CXCL13/CXCR5軸參與間質(zhì)性肺病、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)、肝硬化等疾病，尤其是在組織纖維化、血管病變等機制方面扮演著重要角色[39-41]。CXCL14作為一種趨化劑，特別是對單核細胞，并誘導(dǎo)樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)的成熟和遷移。有研究通過免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)CXCL14在動脈粥樣硬化的泡沫細胞標本中呈高表達，證實核轉(zhuǎn)錄因子-1(activator protein-1，AP-1)與CXCL14啟動子結(jié)合并上調(diào)CXCL14 mRNA表達，促進動脈粥樣硬化形成[42]。CXCL16被稱為氧化脂蛋白清除受體(oxidized lipoprotein，SR-PSOX)，通常以跨膜和可溶性的形式表達，結(jié)合其趨化因子受體CXCR6，即CXCL16/CXCR6軸，誘導(dǎo)活化的T細胞遷移到炎癥組織，參與組織損傷和纖維化過程[43]。目前已知CXCL16參與癌癥、動脈粥樣硬化、腎臟纖維化和非酒精脂肪肝等疾病的發(fā)展過程[44]。Huang等[45]認為CXCL16水平升高是心血管死亡風(fēng)險增加的獨立危險因素，CXCL16或參與了促進心臟成纖維細胞增殖和膠原合成受損，促進細胞外基質(zhì)重構(gòu)，從而加速了心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的進程。CXCL17是一種黏液趨化因子，近期研究發(fā)現(xiàn)，CXCL17與心血管疾病密切相關(guān)[46-49]。Gong等[50]研究表明不穩(wěn)定型心絞痛病人血清CXCL17水平顯著上調(diào)，而穩(wěn)定型心絞痛病人血清CXCL17水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；此外，CXCL17與超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平呈正相關(guān)，表明CXCL17與炎癥活動以及動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)，由此CXCL17可看作為不穩(wěn)定型心絞痛的獨立危險因素，CXCL17水平升高或可作為區(qū)分及排除急性心肌梗死后穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛的潛在生物標志物。

2.2 CC型趨化因子在冠心病心房顫動中的研究進展 CC型趨化因子配體(CCL)4來源于各種血管和血細胞的分泌，如活化的白細胞、淋巴細胞、血管內(nèi)皮細胞和肺血管平滑肌細胞[51-53]。研究顯示，CCL4可在動脈粥樣硬化斑塊中的T細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞中檢測到，并在易損斑塊上調(diào)明顯；此外CCL4與趨化因子受體(CCR)5可能參與動脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥過程[54]。Chang等[55]對CCL4在體內(nèi)動脈粥樣硬化中的作用機制進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在活體動脈粥樣硬化實驗?zāi)Ｐ椭校珻CL4可抑制血管炎癥，減少粥樣硬化的斑塊面積，促進斑塊的相對穩(wěn)定性。關(guān)于CCL4在心血管疾病中發(fā)揮的作用有待于進一步驗證。

CCL5參與T淋巴細胞的激活和增殖，被認為是參與急性和慢性炎癥主要的趨化因子[56]。Tereshchenko等[56]研究表明CCL5在動脈粥樣硬化晚期病變中表達CCL5基因的功能多態(tài)性可能參與了冠狀動脈疾病的發(fā)病機制。Jongstra-Bilen等[57]研究發(fā)現(xiàn)在高膽固醇飲食誘導(dǎo)3周后的高膽固醇血癥小鼠主動脈內(nèi)膜中CCL5 mRNA和CCR5受體的其他配體(CCL3和CCL4)表達上調(diào)，免疫染色顯示CCL5蛋白表達也上調(diào)；阻斷CCR5顯著減少了單核細胞對病變的募集，推測造血細胞來源的CCL5在單核細胞募集和巨噬細胞豐度中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

CCL18被認為是一種具有促纖維化作用機制的標志物[58-62]，目前CCL18已被證明與缺血性冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)病人的心血管事件相關(guān)[63]。De Sutter等[63]研究表明，CCL18水平是評估心血管事件發(fā)生的獨立預(yù)測指標。Versteylen等[64]通過冠狀動脈鈣化評分和受累評分結(jié)果顯示，CCL18顯示出與冠心病程度明顯的單變量相關(guān)性，CCL18或可作為急性心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛事件后發(fā)生繼發(fā)性心血管事件的獨立預(yù)測因子。此外，有研究表明CCL18在損傷愈合中可以激活成纖維細胞并增加膠原蛋白的合成，具有纖維化作用[65-66]。Huang等[45]在研究趨化因子在心房顫動病人中的預(yù)后價值時發(fā)現(xiàn)，心房顫動病人外周血高水平的CCL18(>166.90 ng/mL)是心房顫動病人發(fā)生腦卒中的獨立危險因素。

CCL21主要表達于淋巴結(jié)高內(nèi)皮小靜脈上[67]，與其趨化因子受體CCR7相結(jié)合發(fā)揮趨化作用。研究顯示，目前CCL21或CCL21/CCR7軸參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎血管生成[68]、炎癥性腸病[67]、骨關(guān)節(jié)炎[69]等疾病，在心血管疾病中研究主要集中在動脈粥樣硬化相關(guān)疾病[70]。Akhavanpoor等[70]研究發(fā)現(xiàn)CCL19和CCL21表達在不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化病變及導(dǎo)致心肌梗死的冠狀動脈病變中顯著增加，這提示趨化因子CCL19和CCL21在斑塊進展、斑塊的不穩(wěn)定性及斑塊破裂中起關(guān)鍵作用，與動脈粥樣硬化病變的進展有關(guān)。Cai等[71]證實了CCL19/CCL21/CCR7在體外通過單核細胞黏附和遷移直接促進動脈粥樣硬化發(fā)生，使用阿托伐他汀抑制了CCL19/CCL21誘導(dǎo)的單核細胞黏附和遷移，結(jié)果顯示CCL19/CCL21/CCR7表達下調(diào)，提示他汀類藥物可能抑制CCL19和CCL21的致動脈粥樣硬化作用及起到抑制炎癥的作用。

CCL23主要在肺、肝和胰腺中的巨噬細胞內(nèi)表達[72]，在T淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞中具有趨化活性，并與CCR1結(jié)合。Huang等[45]通過使用Bio-plex ProTMxMAP陣列測量299例非瓣膜性心房顫動病人的基線血漿趨化因子水平，得出外周血中趨化因子配體CCL23是非瓣膜性心房顫動病人腦卒中風(fēng)險的獨立危險因素，高水平的CCL23與心房顫動病人心血管病死亡風(fēng)險獨立相關(guān)。

CCL25與CCR9結(jié)合，在T淋巴細胞發(fā)育和組織特異性歸巢中發(fā)揮關(guān)鍵作用[73]。目前CCR9/CCL25信號軸涉及的疾病主要包括心血管疾病[74]、肝炎[75]、關(guān)節(jié)炎[76]、炎癥性腸病[77]等。有研究使用敲除CCR9的小鼠來探究CCR9/CCL25軸在心血管疾病中的作用，結(jié)果表明CCR9/CCL25軸可能參與并調(diào)控心肌梗死后的心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)。

2.3 CX3C型趨化因子在冠心病心房顫動中的研究進展 趨化因子(C-X3-C基序)配體1 (CX3CL1)具有黏附分子和化學(xué)引誘劑的雙重功能，在內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、成骨細胞和神經(jīng)元等非造血細胞中表達[78]。目前關(guān)于CX3CL1在心血管領(lǐng)域研究較少，Guo等[79]研究表明，血漿CX3CL1水平與心房顫動病人發(fā)生心血管事件的風(fēng)險之間存在獨立關(guān)聯(lián)，CX3CL1水平與心房顫動心血管風(fēng)險(CHADS2評分)之間存在線性相關(guān)，因此，認為CX3CL1在完善心房顫動病人風(fēng)險分層方面具有一定價值。

3 小 結(jié)

趨化因子參與冠心病心房顫動涉及多方面機制。首先，趨化因子通過促炎作用參與心房顫動的發(fā)生發(fā)展。其次，趨化因子或與心房顫動病人心房內(nèi)部結(jié)構(gòu)重構(gòu)密切相關(guān)。此外，炎癥反應(yīng)與冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展、破裂密切相關(guān)，是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素[80]。而斑塊的不穩(wěn)定性與斑塊破裂、脫落、血栓形成密切相關(guān)，是加重心肌缺血甚至猝死的重要機制[81]。雖然參與冠心病和心房顫動的趨化因子有所不同，但其在促炎、促纖維化、促動脈粥樣硬化等機制中發(fā)揮的作用或具有一致性、協(xié)同性，共同加重疾病的進展，這有待進一步驗證。探究趨化因子表達水平以及重點相關(guān)冠心病心房顫動發(fā)病機制的趨化因子種類對臨床具有重要意義。