王嘉尉，楊志明

臨床發(fā)現(xiàn)接受循證醫(yī)療的部分射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)病人的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)顯著改善，形成了一個(gè)獨(dú)特的臨床實(shí)體——射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)型心力衰竭(HFrecEF)?？蓪⑵涠x為：①基線時(shí)LVEF下降到<40%；②LVEF絕對(duì)改善>10%；③LVEF的第2次測(cè)量>40%。HFrecEF病人比射血分?jǐn)?shù)保留(HFpEF)病人更年輕，與HFrEF相比，HFrecEF病人缺血性心臟病患病率更低。此外，與HFrEF或HFpEF人群相比，HFrecEF人群的慢性腎臟疾病(CKD)較少[1-2]， LVEF恢復(fù)>50%的病人心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡率和心血管死亡率降低[3]，然而，HFrecEF病人仍然會(huì)發(fā)生心力衰竭[4-6]。人們總是在LVEF恢復(fù)正常后對(duì)是否繼續(xù)進(jìn)行治療抱有疑問，大量研究表明，這類人群應(yīng)繼續(xù)接受治療[6-7]。然而這樣又面臨著病人生活負(fù)擔(dān)加重、醫(yī)療資源浪費(fèi)等問題，因此，對(duì)HFrecEF病人進(jìn)行個(gè)性化管理尤為重要?？扇苄陨L(zhǎng)刺激表達(dá)因子2(sST2)已被包括在2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)關(guān)于急性和慢性心力衰竭病人附加風(fēng)險(xiǎn)分層的指南中[8]，對(duì)參與HFrecEF病人的管理具有極大的潛力。

1 HFrecEF的病理生理學(xué)

HFrecEF需要經(jīng)歷心室重構(gòu)、左心室逆重構(gòu)(LVRR)以及心肌恢復(fù)3個(gè)階段，后兩者有著相似的生物學(xué)過程，但LVRR并不等同于心肌恢復(fù)[9]。

1.1 心室重構(gòu) 心室重構(gòu)是指心力衰竭時(shí)心肌及其間質(zhì)為適應(yīng)增加的心臟負(fù)荷發(fā)生的適應(yīng)性、增生性的變化。在組織學(xué)水平上，是由病理性心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞凋亡、肌纖維母細(xì)胞增殖和間質(zhì)纖維化共同驅(qū)動(dòng)的心室結(jié)構(gòu)改變。大量研究已經(jīng)證明，左室重構(gòu)與較差的預(yù)后相關(guān)[10]。

1.2 左心室逆重構(gòu) 左心室逆重構(gòu)是指在經(jīng)過指南指導(dǎo)治療后重構(gòu)心肌的細(xì)胞大小和腔室有所恢復(fù)，導(dǎo)致舒張末壓力-容量關(guān)系向正常值移動(dòng)，并使心肌分子、代謝和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)發(fā)生有益變化[11-13]。Topkara等[13]研究觀察到在左心室逆重構(gòu)過程中出現(xiàn)了許多新的基因，這表明左心室逆重構(gòu)不是簡(jiǎn)單地逆轉(zhuǎn)在左心室重構(gòu)過程中失控的基因，而是和可能參與組織修復(fù)的不同的新基因共同調(diào)節(jié)有關(guān)。而心力衰竭基因逆轉(zhuǎn)更完全的個(gè)體更能夠承受由血流動(dòng)力壓力超負(fù)荷施加的第2次壓力，避免心力衰竭的復(fù)發(fā)，左心室逆重構(gòu)與更少的心力衰竭住院和心血管死亡率降低相關(guān)，并且左心室逆重構(gòu)的程度與心臟功能的改善存在直接相關(guān)性[14]。

1.3 心肌恢復(fù) 左心室逆重構(gòu)有兩種不同的結(jié)果：“心肌緩解”和“心肌恢復(fù)”?！靶募』謴?fù)”是使心臟在紊亂的血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷條件下仍能保持完好的左心室結(jié)構(gòu)和功能，而“心肌緩解”不足以防止心力衰竭的復(fù)發(fā)[9]。心肌恢復(fù)更可能出現(xiàn)在非缺血性心肌病、較年輕的病人和較新發(fā)病的病人中[15]，與毒素或炎癥相關(guān)的病因相比，患有應(yīng)激誘導(dǎo)、甲狀腺功能亢進(jìn)和心動(dòng)過速等潛在病因的病人左心室功能恢復(fù)程度更高[16]。因此，準(zhǔn)確地識(shí)別病人心肌“完全恢復(fù)”和“暫時(shí)緩解”并據(jù)此制定個(gè)性化的治療方案是十分重要的，同時(shí)這也是一項(xiàng)艱巨的臨床挑戰(zhàn)。

2 sST2的來源、性質(zhì)、優(yōu)勢(shì)

已知生長(zhǎng)刺激表達(dá)因子2(ST2)是白細(xì)胞介素1受體(IL-1R)家族成員之一，主要由心肌細(xì)胞表達(dá)[17]，通過選擇性剪接，ST2可以由跨膜形式(ST2L)和可溶性循環(huán)形式(sST2)存在[18]，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，白?xì)胞介素33(IL-33)與膜受體ST2L的相互作用在心肌中發(fā)揮有益的作用，特別是防止纖維化和心肌細(xì)胞肥大，減少細(xì)胞凋亡，改善心功能。sST2作為誘餌受體，通過隔離IL-33，拮抗IL-33/ST2L的心臟保護(hù)作用[19]。所以，較高的sST2與心肌纖維化增加、不良心臟重塑和較差的心血管結(jié)局相關(guān)[20]。

Bayes-Genis等[21]研究發(fā)現(xiàn)，sST2是每條反映途徑的生物標(biāo)志物之外的一個(gè)強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清半乳凝集素-3(Galectin-3)和超敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)分別是勞損、炎癥、纖維化和壞死的公認(rèn)標(biāo)志物，sST2明顯獨(dú)立于每一個(gè)水平?jīng)Q定預(yù)后，其有助于深入了解心肌的血流動(dòng)力學(xué)、炎癥和促纖維化負(fù)荷，因此，具有很強(qiáng)的預(yù)后價(jià)值。同時(shí)Gaggin等[22]發(fā)現(xiàn)與NT-proBNP、hs-TnT、生長(zhǎng)分化因子-15(GDF15)相比，sST2反映了隨著時(shí)間的推移心肌重構(gòu)的變化，其動(dòng)態(tài)能力使其成為潛在的監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)心力衰竭治療的理想候選者。與單次測(cè)量相比，重復(fù)sST2測(cè)量能更準(zhǔn)確地反映心力衰竭的動(dòng)態(tài)和漸進(jìn)過程。并且已有大量研究證明，與NT-proBNP相比，sST2不會(huì)受到年齡、腎功能或體質(zhì)指數(shù)(BMI)的實(shí)質(zhì)影響[23-25]。

3 sST2與心力衰竭

Broch等[26]研究發(fā)現(xiàn)，sST2水平與擴(kuò)張型心肌病住院病人心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)。研究中所有病人均診斷為“特發(fā)性”擴(kuò)張型心肌病，用Cox比例分析評(píng)估基線sST2水平與心臟移植時(shí)間或心力衰竭惡化死亡之間的關(guān)系。sST2每單位增加的風(fēng)險(xiǎn)比為3.4 [95%CI(1.2，9.1)]，即基線時(shí)sST2水平越高，心臟移植或因心力衰竭惡化而死亡的風(fēng)險(xiǎn)越高(P=0.02)。同樣，隨訪1年的sST2水平可以預(yù)測(cè)隨后的心臟移植或在中位數(shù)2.4(1.1，3.4)年后死于惡化的心力衰竭。sST2與血流動(dòng)力學(xué)失代償相關(guān)，其水平顯著升高的病人可能死于心力衰竭惡化或需要心臟移植。Pascual-Figal等[27]研究將36例心臟性猝死病人和63例對(duì)照病人進(jìn)行嵌套病例對(duì)照研究，登記時(shí)sST2濃度分別為0.23(0.16，0.43)ng/mL和0.12(0.06，0.23)ng/mL(P=0.001)，在3年的隨訪中，發(fā)生心臟性猝死病人的sST2濃度明顯增高。血清sST2水平的升高可以預(yù)測(cè)輕中度慢性心力衰竭和左心室收縮功能不全病人的心臟性猝死。當(dāng)LVEF大幅增加時(shí)，癥狀改善，sST2值縮小，與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性減弱。隨訪時(shí)sST2的升高與隨后的心臟移植需求或心力衰竭惡化死亡有關(guān)。與非缺血性心力衰竭病人相比，缺血性心力衰竭病人的sST2水平更高，在排除了缺血性病因的病人中，沒有發(fā)現(xiàn)sST2水平隨著潛在的致病因素變化而變化，表明非缺血性心力衰竭病人循環(huán)中的sST2濃度反映的是血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激水平，而不是心肌內(nèi)的致病過程[26]。同樣O′Meara等[28]認(rèn)為基線sST2水平與心力衰竭住院和心血管病死亡之間存在線性相關(guān)。Van Vark等[29]研究對(duì)重復(fù)測(cè)量NT-proBNP或ST2、年齡、性別、收縮壓等情況進(jìn)行校正后，隨訪期間ST2水平對(duì)應(yīng)主要終點(diǎn)、對(duì)應(yīng)全因死亡率、對(duì)應(yīng)心血管死亡率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，ST2的重復(fù)測(cè)量是急性心力衰竭病人入院后不良結(jié)局的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。與其他已知危險(xiǎn)因素和重要的NT-proBNP重復(fù)測(cè)定相比，重復(fù)ST2測(cè)定甚至提供了更高的預(yù)后價(jià)值。Breidthardt等[30]研究表明，在急診就診時(shí)的sST2水平與死亡率顯著相關(guān)；前48 h的早期ST2改變也與長(zhǎng)期死亡率顯著相關(guān)。

4 sST2與左心室逆重構(gòu)

Lupón等[31]將隨訪1年的左心室逆重構(gòu)定義為：LVEF增加≥15%或LVEF增加≥10%+左室收縮末期內(nèi)徑指數(shù)(LVESDi)減少≥20%或左室收縮末期容積指數(shù)(LVESVi)減少≥40%。值得注意的是，這與之前所說HFrecEF的定義重合，因此，可以暫時(shí)將左心室逆重構(gòu)與HFrecEF相聯(lián)系。研究選擇了sST2、Galectin-3、NT-proBNP、hs-cTnT進(jìn)行多變量回歸Logistic分析，sST2是與左心室逆重構(gòu)、非缺血性心力衰竭病因、無左束支傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭持續(xù)時(shí)間和基線LVEF相關(guān)的唯一生物標(biāo)志物?；诖耍_發(fā)了一種包括重構(gòu)生物標(biāo)志物的臨床評(píng)分來預(yù)測(cè)相關(guān)的左心室逆重構(gòu)，即ST2-R2評(píng)分，包含5個(gè)臨床變量(即非缺血性病因、無左束支傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭持續(xù)時(shí)間、基線LVEF和β受體阻滯劑治療)和ST2。之后Lupon等[32]又在一個(gè)更大的HFrEF病人隊(duì)列中擴(kuò)大對(duì)ST2-R2評(píng)分在LVEF改善和左心室大小方面的理解以及在一個(gè)大的多中心隊(duì)列的長(zhǎng)期隨訪中檢查ST2-R2評(píng)分的預(yù)后意義。單變量分析顯示，病人年齡、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的治療以及ST2-R2評(píng)分與死亡率有關(guān)。在單變量分析中調(diào)整了那些與死亡率有顯著關(guān)系的變量[年齡、紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和地高辛治療、性別、β-受體阻滯劑和地高辛治療]后，在多變量Cox回歸分析中，ST2-R2評(píng)分仍然與死亡率顯著相關(guān)[風(fēng)險(xiǎn)比為0.87，95%CI(0.83，0.91)，P<0.001]。在包含年齡、性別、NYHA心功能分級(jí)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARBs)治療的模型中加入ST2-R2評(píng)分后，受試者工作特征曲線下面積(AUC)從0.77[95%CI(0.71，0.83)]增加到0.81[95%CI(0.75，0.87)]。這表明ST2-R2評(píng)分合理地預(yù)測(cè)了心力衰竭病人左心室逆重構(gòu)的程度，并有助于預(yù)測(cè)4年內(nèi)的死亡率，其結(jié)果與左心室逆重構(gòu)的程度顯著相關(guān)。ST2-R2評(píng)分可能對(duì)心力衰竭病人的管理很重要，并可能影響治療決策，即在發(fā)生顯著左心室逆重構(gòu)可能性高的病人中，臨床醫(yī)生可能會(huì)在植入裝置之前首先選擇進(jìn)行藥物治療，而發(fā)生左心室逆重構(gòu)可能性較低的病人可能會(huì)得到更積極的治療。

5 sST2應(yīng)用于心力衰竭的治療

Gaggin等[33]研究發(fā)現(xiàn)，如果基線sST2>35 ng/mL，則能夠識(shí)別出發(fā)生心血管事件概率高的病人，但是這種風(fēng)險(xiǎn)沒有在使用更高劑量β受體阻滯劑的人中完全體現(xiàn)，這增加了在sST2升高的情況下用更高劑量的β受體阻滯劑治療會(huì)特別有效的可能性。這表明sST2可能用于管理心力衰竭的治療，并為前瞻性地探索sST2引導(dǎo)的β受體阻滯劑治療在慢性心力衰竭病人中的應(yīng)用提供了可能性。Tseng等[34]在植入左心室輔助裝置(LVAD)前，大多數(shù)病人(95%)的sST2水平明顯升高。在LVAD支持期間血漿sST2水平顯著降低(P<0.001)。在大多數(shù)病人中，sST2水平在6個(gè)月后恢復(fù)正常。Tseng等[34]認(rèn)為可以將sST2作為一個(gè)生物標(biāo)志物來對(duì)病人進(jìn)行分層，并協(xié)助指導(dǎo)治療，甚至可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，幫助臨床醫(yī)生做出決策。隨著LVAD變得更小、更便攜，sST2水平可以被用來幫助分析病人是否可以停止LVAD治療。sST2與其他治療方法(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和/或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療等)的關(guān)系還需要更多前瞻性研究來探索。但可以確定的是，sST2已經(jīng)成為心力衰竭治療檢測(cè)及指導(dǎo)的一種強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物。

6 sST2與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用

研究表明，心力衰竭是一種系統(tǒng)性疾病，sST2作為血清中可測(cè)得的一種分泌蛋白， 其確切來源可能不止一個(gè)[35]。因此，無論是NT-proBNP、B型利鈉肽(BNP)還是sST2，其在獨(dú)立診斷心力衰竭及對(duì)心力衰竭病人死亡的預(yù)測(cè)方面都會(huì)受到一定的限制。這3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合評(píng)估心力衰竭病人的臨床診斷及預(yù)后不失為一種更為有效的方法，不僅可以提高心力衰竭診斷的全面性，而且為心力衰竭的臨床診斷、分級(jí)、預(yù)后提供更客觀的依據(jù)。Pascual-Figal等[27]研究發(fā)現(xiàn)sST2和NT-proBNP的結(jié)合顯著改善了心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)分層，以識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)病人，這可能對(duì)臨床決策有重要影響，特別是對(duì)制定最佳預(yù)防策略。Ky等[36]研究發(fā)現(xiàn)，sST2與NT-proBNP聯(lián)合評(píng)估在識(shí)別高危亞組方面比單獨(dú)使用任何一種生物標(biāo)志物都更有效。并在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，與西雅圖心力衰竭模型(SHFM)相比，由7個(gè)生物標(biāo)志物[BNP、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(sFLT-1)、hs-CRP、ST2、肌鈣蛋白I(TnI)、尿酸和肌酐]組成的反映不同生物學(xué)軸的多標(biāo)志物評(píng)分是一個(gè)強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，并顯著改善了對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)[37]。同時(shí)將多標(biāo)志物評(píng)分添加到SHFM，可以將很大比例(24.1%)的病人重新歸類為高危病人。因此，sST2與其他生物標(biāo)志物的聯(lián)合評(píng)估，由于其可以提供基礎(chǔ)病理生理學(xué)更全面的特征，對(duì)于心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)以及治療指導(dǎo)具有十分廣闊的前景。

7 小結(jié)與展望

sST2在HFrecEF的預(yù)后及其病人的個(gè)性化管理方面非常有應(yīng)用前景。當(dāng)其與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合評(píng)分時(shí)，對(duì)臨床決策可以產(chǎn)生更積極的影響。這不僅可以減輕病人的生活負(fù)擔(dān)，減少藥物副作用，也可以優(yōu)化醫(yī)療資源的分配。但sST2的臨床實(shí)踐應(yīng)用尚需解決如下問題：①HFrecEF是近年來剛提出的臨床實(shí)體，對(duì)其生物學(xué)、自然病程還知之甚少，因此，需要開展更多的基礎(chǔ)研究以更好地定義這類型病人，從而為評(píng)分系統(tǒng)制定明確的標(biāo)準(zhǔn)。②sST2可在哮喘、肺纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膠原血管疾病和感染性休克等疾病病人中升高[18]，所以sST2對(duì)HFrecEF的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的判定只有適度的準(zhǔn)確性，臨床醫(yī)生需要結(jié)合病人的臨床特征及其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)做出決策。③sST2對(duì)于心力衰竭不同藥物的治療監(jiān)測(cè)及指導(dǎo)作用還需更多的前瞻性研究驗(yàn)證。④目前的研究多為小型、單中心研究為主，還需更多大型、多中心研究去進(jìn)一步探究。⑤生物標(biāo)志物的最佳組合仍然存在爭(zhēng)議[23]，最優(yōu)的評(píng)分系統(tǒng)還需相關(guān)研究驗(yàn)證。本綜述旨在為更優(yōu)地管理HFrecEF提供新的途徑，sST2在心血管疾病方面的臨床應(yīng)用前景光明，但還需要更多前瞻性研究去證實(shí)。