朱方，魏娟，趙慧慧，蔣文，朱傳東

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院/南京市第二醫(yī)院/南京市腫瘤醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 南京 210003)

全球每年有大約一半的肝癌新發(fā)和死亡病例發(fā)生在我國，肝癌在我國的發(fā)病率和死亡率分別占實(shí)體惡性腫瘤的第四位和第二位[1- 2]，病理類型主要包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和膽管細(xì)胞癌，其中HCC占70%～85%[2]，是臨床治療的難點(diǎn)。肝癌常發(fā)生在既往慢性肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化等基礎(chǔ)上[3]。因癥狀隱匿，大部分患者確診時(shí)已到晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)化療的不敏感導(dǎo)致在過去的幾十年間HCC一直缺乏高效的治療手段[4]。多激酶抑制劑索拉非尼是肝癌治療的劃時(shí)代的靶向藥物，將肝癌的總生存時(shí)間(overall survival，OS)延長了3個(gè)月[5- 6]，從2008年獲批以來一直是晚期HCC的唯一的靶向治療選擇，直到近年隨著新的靶向藥物侖伐替尼和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，給晚期肝癌或不可切除肝癌患者帶來更多的選擇[7]。依據(jù)REFLECT Ⅲ期臨床試驗(yàn)，侖伐替尼具有比索拉非尼出色的客觀緩解率(overall response rate,ORR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(time- to- progress，TTP)，侖伐替尼獲FDA批準(zhǔn)用于HCC一線治療。免疫治療包括PD- 1抑制劑在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)(包括CheckMate- 040、KEYNOTE- 224、KEYNOTE- 224)中已證實(shí)對(duì)HCC的臨床效果，已獲準(zhǔn)用于HCC的二線治療。近來免疫治療聯(lián)合靶向治療是惡性腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，也是不可切除HCC治療的方向和突破點(diǎn)。依據(jù)KEYNOTE- 524臨床試驗(yàn)，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗已獲FDA批準(zhǔn)用于晚期HCC一線治療[8- 10]。納武單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期HCC的Ib期臨床研究結(jié)果更優(yōu)于帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼[11]。CSCO指南推薦PD- 1單抗用于晚期HCC的一線及二線治療。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transhepatic arteerial chemotherapy and embolizatio- n,TACE)主要通過化療藥物聯(lián)合微粒、微球栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，阻斷腫瘤的血供，從而引起腫瘤組織的缺血壞死。已經(jīng)有研究表明，索拉非尼與TACE聯(lián)合可獲得更長的生存期，而TACE聯(lián)合侖伐替尼和PD- 1抑制劑的研究仍較少，是否有優(yōu)勢(shì)仍是困惑臨床醫(yī)生的課題。受到PD- 1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼前期臨床試驗(yàn)的鼓舞，也鑒于相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)較少，尚缺乏一線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，更缺乏聯(lián)合TACE的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，本研究回顧性分析我院一線使用國產(chǎn)PD- 1抑制劑卡瑞利珠單抗和侖伐替尼聯(lián)合或不聯(lián)合TACE治療晚期或不可切除HCC的臨床數(shù)據(jù)，探討相關(guān)療效及安全性，為臨床HCC的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2021年6月南京市第二醫(yī)院接受侖伐替尼和卡瑞利珠單抗聯(lián)合(LPT組，44例)或不聯(lián)合(LP組，28例)TACE治療的72例晚期或不可切除肝細(xì)胞癌患者的臨床資料，患者經(jīng)病理組織學(xué)明確診斷，或綜合病史、影像學(xué)檢查、AFP結(jié)果而臨床診斷，既往未接受其他抗腫瘤治療，肝功能Child- Pugh分級(jí)為A或B，兩組患者的臨床特征見表1。所有患者均未行PD- L1檢測(cè)，所有患者治療前均簽署免疫治療同意書及靶向治療同意書。

表1 兩組患者臨床特征的比較

1.2 治療方法

1.2.1 LPT組 卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注，每3周1次；侖伐替尼(體重>60 kg 12 mg，體重<60 kg 8 mg )口服，1次·d-1。TACE：介入科行洛鉑20 mg及微粒、微球灌注栓塞化療，1個(gè)月行1次，最多不超過3次；患者在首次TACE術(shù)后1周內(nèi)開始侖伐替尼及PD- 1治療。免疫治療至少2周期，侖伐替尼至少治療42 d，TACE治療至少1次。

1.2.2 LP組 卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注，每3周1次；侖伐替尼(體重> 60 kg 12 mg，體重<60 kg 8 mg )口服，1次·d-1。

兩組患者每個(gè)周期治療前均例行檢查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、甲狀腺功能、心肌酶譜、心電圖、心臟彩超，每2周期行1次胸腹部增強(qiáng)CT評(píng)估療效。

1.3 療效評(píng)估

治療期間每2周期復(fù)查胸腹部增強(qiáng)CT或MRI評(píng)估病情及效果，參照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[12]評(píng)估肝內(nèi)病灶，參照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[13]評(píng)估肝外轉(zhuǎn)移病灶。治療效果包括完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response,RR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。客觀緩解率(objective response rate，ORR)為CR率和PR率之和，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR、PR、SD率之和。疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)為治療開始到進(jìn)展或死亡的時(shí)間間隔，總生存時(shí)間(overall survival，OS)為治療開始到癌癥相關(guān)的死亡時(shí)間間隔。觀察患者治療期間不良反應(yīng)，依據(jù)CTCAE標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0至4級(jí)[14]。

1.4 隨訪

隨訪截至2021年6月30日，以門診復(fù)查或住院的形式隨訪相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月，隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 28.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示， 兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)(百分比)表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan- meier法對(duì)生存資料進(jìn)行描述，并采用Log- rank檢驗(yàn)和Cox回歸對(duì)生存曲線進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效的比較

LPT組的ORR為40.9%，高于LP組(17.9%，P=0.041)，LPT組DCR為79.5%，高于LP組(53.6%，P=0.020)。見表2。

表2 兩組療效的比較

2.2 兩組生存情況的比較

中位隨訪時(shí)間為11.5個(gè)月。LPT組3、6、12個(gè)月的生存率別為97.7%、88.0%和75.7%，LP組分別為89.0%、63.5%和20.2%。LPT組中位OS為15.7個(gè)月，平均OS為13.60個(gè)月，LP組中位OS為9.7個(gè)月，平均OS為9.20個(gè)月，兩組OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005，HR=0.36，95%CI0.17～0.76)。LPT組3、6、12個(gè)月的無進(jìn)展率分別為92.9%、80.3%和50.9%， LP組分別為85.1%、57.8%和16.8%。LPT組中位TTP為13.00個(gè)月，平均TTP為12.14個(gè)月，LP組中位TTP為8.6個(gè)月，平均TTP為8.42個(gè)月，兩組TTP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016，HR=0.43，95%CI0.22～0.87)。兩組生存曲線見圖1。

A.OS曲線；B.TTP曲線圖1 LPT組和LP組患者的OS曲線及TTP曲線

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

72例患者均發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng)，但均為輕中度和可控的。LPT組不良反應(yīng)發(fā)生率為發(fā)熱40.9%、疼痛27.3%、疲乏20.5%、高血壓6.8%、食欲下降18.2%、腹瀉11.4%、皮疹9.1%、尿蛋白4.5%、甲狀腺功能減退2.3%、手足綜合征6.8%、肝功能損害43.2%、血小板減少6.8%。LP組不良反應(yīng)發(fā)生率為發(fā)熱14.3%、疼痛10.7%、疲乏17.9%、高血壓7.1%、食欲下降7.1%、腹瀉10.7%、皮疹7.1%、尿蛋白3.6%、甲狀腺功能減退3.6%、手足綜合征7.1%、肝功能損害14.32%、血小板減少3.6%。兩組除發(fā)熱(χ2=5.716，P=0.017)和肝功能損害(χ2=6.572，P=0.010)以外，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組共有8例患者發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)，其中4例為3級(jí)疲乏，予侖伐替尼減量至8 mg后好轉(zhuǎn)，4例為3級(jí)高血壓，予鈣通道拮抗劑口服后降至正常，繼續(xù)原方案治療；無4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。無患者因不良反應(yīng)中斷治療。

3 討 論

HCC在我國發(fā)病率高，惡性程度高，很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而肝癌對(duì)化療不敏感，治療手段以前主要以化療栓塞、消融等方法為主，而隨著對(duì)肝癌發(fā)病機(jī)制的深入研究，靶向治療和PD- 1免疫治療對(duì)晚期肝癌的治療發(fā)揮著越來越重要的作用，尤以侖伐替尼聯(lián)合PD- 1抑制劑的組合成為治療晚期或不可切除HCC的全身治療“黃金組合”方案之一。臨床實(shí)踐中，局部治療聯(lián)合全身治療因可以增加腫瘤的局部控制率而被廣泛應(yīng)用。既往研究[15]表明，索拉非尼聯(lián)合TACE對(duì)比索拉非尼單藥可提高OS達(dá)87.5%，延長6.24個(gè)月，提示TACE聯(lián)合靶向治療有生存獲益，然而相關(guān)研究卻很少。我們的回顧性研究提示晚期肝癌中，聯(lián)合TACE與侖伐替尼、卡瑞利珠單抗可以獲得更好的TTP及OS。

侖伐替尼是除索拉非尼外的另一種口服小分子多激酶抑制劑，可選擇性抑制VEGFR1- 3、FGFR1- 4、PDGFR2、FGF和RET等靶點(diǎn)抑制腫瘤血管的生成和生長。REFLECT試驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、多中心、開放、非劣效臨床試驗(yàn)，比較侖伐替尼和索拉非尼在不可切除肝癌患者一線治療中的療效，共納入954例患者，結(jié)果顯示OS分別為13.6、12.3個(gè)月，PFS分別為8.9、3.7個(gè)月[7]。2018年FDA批準(zhǔn)侖伐替尼作為第二個(gè)用于晚期HCC一線治療的靶向藥物。但遺憾的是，在OS方面未有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

CheckMate- 040研究[16]提示PD- 1抗體Nivolumab在晚期肝癌二線治療中ORR為20%，DCR為58%，OS 15.1個(gè)月，2017年已被FDA批準(zhǔn)第一個(gè)用于晚期肝癌的二線治療。受此鼓舞，CheckMate- 459研究[11]比較了Nivolumab和侖伐替尼一線治療晚期肝癌的OS，分別為16.4、14.7個(gè)月，ORR分別為15%、7%。這些研究奠定了PD- 1抑制劑用于晚期肝癌治療的地位，但是納武價(jià)格昂貴，國內(nèi)人群選擇較為困難，針對(duì)這一窘境，國產(chǎn)的PD- 1抑制劑的研發(fā)和臨床試驗(yàn)，得到了令人鼓舞的結(jié)果。

理論上，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑TKIs通過阻斷腫瘤血管的生成和生長而起到抗腫瘤作用，而其暴露可增加炎癥細(xì)胞浸潤[17- 18]，此外，TKIs的耐藥與免疫抑制微環(huán)境有關(guān)，通過增加T- reg細(xì)胞活性和PD- L1過表達(dá)維持，兩者有協(xié)同增效作用[19- 21]，這些理論基礎(chǔ)引起了研究者們對(duì)PD- L1聯(lián)合TKIs治療的期待。Keynote- 524(Ib期)研究了pembrolizumab聯(lián)合侖伐替尼的劑量限制毒性，PFS為9.3個(gè)月，OS為22.0個(gè)月[22]。鑒于該結(jié)果，2019年7月FDA授予該聯(lián)合藥物突破性治療稱號(hào)。一項(xiàng)Ⅲ期開放性臨床試驗(yàn)LEAP- 002，研究了PD- 1聯(lián)合侖伐替尼對(duì)比侖伐替尼單藥一線治療晚期HCC的臨床療效，期待結(jié)果的發(fā)布[23]。本研究中，LP組的TTP和OS數(shù)據(jù)均小于Keynote- 524相關(guān)數(shù)據(jù)，可能與本研究中患者分期相對(duì)較晚、腫瘤平均直徑較大及門脈癌栓比例高有關(guān)。

TACE是指南唯一推薦中晚期肝癌的局部治療方法，對(duì)晚期或不可切除HCC有較高的局部控制率，且絕大部分患者安全可耐受。TACE聯(lián)合靶向及免疫治療，不同作用機(jī)制聯(lián)合，起到了“1+1+1>3”的近期及長期療效。本研究中，與LP組相比，LPT組獲得了更高的ORR、DCR，而且不良反應(yīng)可耐受。

綜上所述，侖伐替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗及TACE顯示了更好的近期及遠(yuǎn)期療效，不良反應(yīng)可耐受，但本研究也存在病例數(shù)較少、為回顧性分析、分析過程中可能存在統(tǒng)計(jì)偏倚等局限性，后續(xù)將會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，爭(zhēng)取推動(dòng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，獲得更可信的臨床數(shù)據(jù)。