郭 岷，白永穎，張靖華

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗科 浙江 杭州 310006）

乳腺癌是全世界女性最常見的癌癥。世界范圍內(nèi)，乳腺癌約占女性惡性腫瘤的30%，具有極高病死率，可高達(dá)15%。據(jù)統(tǒng)計，2018 年約有210 萬女性被診斷出患有乳腺癌；其中，年齡在40 以下占比高達(dá)11.7%。目前乳腺癌的年齡發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)增高趨勢，預(yù)計到21 世紀(jì)30 年代，我國女性乳腺癌發(fā)病率將較2008 年上升31.15%，發(fā)病人數(shù)達(dá)23.4 萬例。早篩查、早診斷、早治療是預(yù)防乳腺癌、提高患者生存率的關(guān)鍵。影像學(xué)檢查和乳房檢查是乳腺癌主要的篩查方法，但仍會漏診10%～40%的早期乳腺癌。腫瘤標(biāo)志物檢測是乳腺癌的另一種有效的篩查方式，糖類抗原153（carbohydrate antigen153, CA153）是乳腺癌最為重要的特異性較強(qiáng)的標(biāo)志物，然而CA153 在早期階段的靈敏度有限，僅在晚期階段有一定的診斷價值。因此，積極尋找有利于乳腺癌癌早期診斷和病情進(jìn)展相關(guān)因素具有重要意義。近年來越來越多的證據(jù)支持炎癥在癌癥發(fā)展、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療抵抗中的作用。外周血中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞是天然免疫中的重要效應(yīng)細(xì)胞，在各種炎癥狀態(tài)中起關(guān)鍵作用。確定血液學(xué)參數(shù)對全身炎癥反應(yīng)的作用具有積極意義。當(dāng)前鮮有關(guān)于乳腺癌炎癥標(biāo)志物中性粒細(xì)胞紅細(xì)胞比率（neutrophil-to-red blood cell ratio, NRR）、單核細(xì)胞紅細(xì)胞比率（monocyte-to-red blood cell ratio,MRR）的報道。本文旨在探討乳腺癌患者術(shù)前NRR 和MRR 的變化及其臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月—2021 年8 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的乳腺癌患者278 例為乳腺癌組，按照性別年齡匹配原則，選取健康體檢者278 例為正常組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部女性患者的年齡在18 周歲以上；②經(jīng)術(shù)后病理證實為乳腺惡性病變；③認(rèn)知功能良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前采取藥物、放療或者化療等治療措施；②妊娠期、哺乳期女性；③血液病、自身免疫性疾病、傳染性疾病或其他惡性腫瘤疾病。乳腺癌組年齡20 ～82 歲，平均年齡（50.79±11.03）歲。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）分期標(biāo)準(zhǔn)，O 期（原位癌）47 例，Ⅰ期111 例，Ⅱ期95 例，Ⅲ期22 例和Ⅳ期3 例。正常組年齡20 ～82 歲，平均年齡（50.79±11.03）歲。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本研究通過了醫(yī)院免知情同意申請并經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：IRB-20210315-R）。

1.2 方法

所有對象在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血并充分混勻，使用日本Sysmex XN9000 血液分析儀檢測并計算NRR、MRR 水平，NRR 為絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)除以絕對紅細(xì)胞計數(shù)，MRR 為絕對單核細(xì)胞計數(shù)除以絕對紅細(xì)胞計數(shù)。CA153 檢測儀器為瑞士Roche Cobas e801 全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀試劑，所有檢測試劑均為原裝配套。CA153 以24 U/mL 為腫瘤標(biāo)志物的臨界值，超過臨界值判定為陽性結(jié)果。所有操作均嚴(yán)格按照儀器標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

比較NRR、MRR 在乳腺癌組和正常組的水平變化及其在乳腺癌患者一般臨床資料、不同臨床病理特征、TNM分期、分子亞型的關(guān)系及其在乳腺癌的診斷效能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 乳腺癌組和正常組NRR、MRR 的比較分析

乳腺癌組NRR、MRR 的水平分別為0.71（0.55，0.90）和0.09（0.07，0.11）；正常組NRR、MRR 的水平分別為0.65（0.52，0.80）和0.08（0.07，0.09）。乳腺癌組NRR、MRR 的水平均高于正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見圖1。

圖1 乳腺癌組和正常組NRR、MRR 的水平

2.2 NRR、MRR 與乳腺癌癌患者一般臨床資料、不同臨床病理特征、TNM 分期、分子亞型的關(guān)系

年齡＜50 歲的乳腺癌患者的MRR 水平高于年齡≥50 歲患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；未絕經(jīng)患者的NRR、MRR 水平均高于已絕經(jīng)患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；在腫瘤大小方面，腫瘤直徑＞2 cm患者的NRR 水平高于腫瘤直徑≤2 cm 患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表1。然而NRR、MRR 在231 例浸潤性乳腺癌患者的病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、ER、PR、HER2、Ki-67 和分子亞型上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），見表2。

表1 NRR、MRR 與乳腺癌患者不同臨床資料的比較

表2 NRR、MRR 與浸潤性乳腺癌患者不同臨床病理資料的比較

表2（續(xù)）

2.3 NRR、MRR 診斷乳腺癌的效能評價

ROC 曲線分析表明，NRR、MRR 呈現(xiàn)了較好的乳腺癌診斷性能，NRR 和MRR 的分別達(dá)到了0.575 和0.660，見圖2。根據(jù)約登指數(shù)將NRR 的cut-off 值設(shè)為0.874 時，其靈敏度為30.22%，將MRR 的cut-off 值設(shè)為0.086 時，其靈敏度達(dá)到62.95%%。而乳腺癌患者中CA153 超過臨界值數(shù)量僅為12 例，靈敏度僅為4.32%。

圖2 NRR、RR 診斷乳腺癌的ROC 曲線

3.討論

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥。乳腺癌患者發(fā)病初期較為隱匿，入院治療時許多患者基本已進(jìn)入中晚期，錯過了最佳治療時機(jī)，早期檢測早期發(fā)現(xiàn)早期治療對提高乳腺癌患者生活質(zhì)量十分重要。以液體活檢為代表的循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)miRNA、外泌體等新技術(shù)作用不確定且成本高昂，臨床應(yīng)用受到一定限制?？朔┌Y患者的診斷問題和診斷局限性是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要研究目標(biāo)。常規(guī)血液檢測中的血液學(xué)參數(shù)一直被認(rèn)為是全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞是血常規(guī)中重要的血液學(xué)參數(shù)。中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。中性粒細(xì)胞分泌促進(jìn)癌癥生長的細(xì)胞因子，能夠抑制由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。單核細(xì)胞能夠抑制淋巴細(xì)胞活化并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

本文通過外周血紅細(xì)胞為內(nèi)參，探討NRR、MRR 在乳腺癌患者外周血的表達(dá)水平及其臨床價值。結(jié)果提示，乳腺癌患者的NRR、MRR 的水平分別為0.71（0.55，0.90）和0.09（0.07，0.11），高于正常組的0.65（0.52，0.80）和0.08（0.07，0.09），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。提示NRR、MRR 可能成為診斷乳腺癌的輔助標(biāo)志物。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，NRR 和MRR 的分別達(dá)到了0.575 和0.660，均呈現(xiàn)了較好的診斷價值。根據(jù)約登指數(shù)計算，盡管NRR 的靈敏度僅為30.22%，然而MRR 的靈敏度卻高達(dá)62.95%，而乳腺癌患者中CA153的靈敏度僅為4.32%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于NRR 和MRR 的診斷靈敏度。提示NRR 和MRR 對目前常用的腫瘤標(biāo)志物CA153 起到了良好的補(bǔ)充作用，有利于達(dá)到早發(fā)現(xiàn)早治療的目的。

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，腫瘤大小、病理類型、TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、受體表達(dá)狀態(tài)、分子亞型等均會影響患者治療和預(yù)后。這些預(yù)后指標(biāo)依賴于病理活檢，然而病理性活檢是侵襲性檢查且費(fèi)時費(fèi)力。因此，尋找簡單快速的指標(biāo)，幫助臨床醫(yī)生區(qū)分乳腺腫瘤性質(zhì)，預(yù)測相關(guān)臨床病理特征具有重要意義。本文結(jié)果提示，腫瘤直徑＞2 cm 患者的NRR 水平高于腫瘤直徑≤2 cm 患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。腫瘤大小是決定臨床分期的重要部分，也是判斷治療效果的一個重要指標(biāo)。因此，對腫瘤大小進(jìn)行有效評估在乳腺癌患者治療方案的制定和預(yù)后判斷中具有重要作用，可以幫助醫(yī)生更為精確地對患者的病情進(jìn)行預(yù)測，進(jìn)而選擇最有效的治療方法。

綜上所述，NRR、MRR 水平在乳腺癌患者中升高，NRR 可以為腫瘤大小提供參考。NRR、MRR 檢測操作簡單、可重復(fù)強(qiáng)、費(fèi)用低廉，是術(shù)前易獲得的血液學(xué)指標(biāo)，可輔助乳腺癌的診斷。