近年來，隨著乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)疫苗的普及，我國的HBV感染控制取得了大幅進展，但現(xiàn)階段我國仍然處于HBV中至高流行區(qū)，HBsAg陽性流行率仍在5%～6%，慢性HBV感染者約7 000萬例

。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)患者作為一類特殊人群，反復內(nèi)鏡操作及輸血增加了HBV暴露感染的風險，而合并HBV的IBD患者，在應用針對IBD的免疫抑制劑和生物制劑治療時，會面臨HBV再激活等復雜的臨床情況，因此，充分重視IBD患者HBV的篩查，并針對易感人群積極推動有效的HBV疫苗接種，對于預防IBD患者HBV感染，從而更順利地實施針對IBD的積極治療具有重要價值。

軌道曲線半徑和圓隧道半徑各不相同的地鐵隧道中，測站的通視距離也不同。隧道內(nèi)測站通視距離計算示意圖，如圖1所示。

1 IBD患者中HBV感染的流行病學

不同國家和地區(qū)的IBD患者合并HBV感染率差異較大，既往認為IBD患者是乙肝高危人群，乙肝的現(xiàn)癥感染(HBsAg陽性)和既往感染(HBcAb陽性)均高于一般人群，2001年法國報道HBcAb在IBD患者中陽性率明顯高于對照者(11%

5.1%)

，2008年另一項巴西研究中IBD患者HBsAg陽性率為2.3%，高于巴西整體HBsAg患病率(0.5%)

。

但近年來發(fā)現(xiàn)IBD患者乙肝患病率等同于甚至低于普通人群，可能與輸血安全性、醫(yī)療一次性材料應用增加、更嚴格的內(nèi)鏡消毒措施以及IBD患者危險行為(不安全性行為或濫用毒品)較少有關

。我國2014年上海

及2015年廣東

的研究均提示IBD患者乙肝現(xiàn)癥感染率與普通人群類似，但IBD患者中既往感染率高于健康對照者

。

2 IBD治療藥物對HBV感染的影響

HBV作為一種慢性感染的病毒，即便在體內(nèi)處于非活動狀態(tài)，在接受免疫抑制治療時，亦有再次被激活的風險。除5-氨基水楊酸類藥物以外，其他用于治療IBD的常用藥物，包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑均具有再激活HBV的可能

。

有個案報道IBD患者使用糖皮質(zhì)激素和(或)硫唑嘌呤出現(xiàn) HBV再激活并發(fā)生肝衰竭

。另有3例患者使用英夫利昔后由于HBV再激活而發(fā)生死亡

，因此共識意見均建議使用抗TNF治療HBsAg陽性的IBD患者時，即使無活動性病毒復制，仍需要全程預防性抗病毒

。新型生物制劑維得力珠單抗(videlizumab,VDZ)和烏司奴單抗(ustekinumab,UST)雖系統(tǒng)免疫抑制作用相對較小，安全性更高，但缺乏足夠隨訪數(shù)據(jù)，對HBsAg陽性的IBD患者在使用過程中仍需密切監(jiān)測。長期(>3個月)、聯(lián)合(≥2種)使用免疫抑制治療(包括激素、免疫抑制劑及生物制劑，以下同)更容易發(fā)生HBV再激活

。

3 IBD患者的HBV篩查

因此，積極推進IBD患者的HBV疫苗接種，減少HBV感染風險，對于有效控制IBD病情具有十分重要的臨床意義。我國和歐洲相關共識意見均推薦，所有血清學陰性IBD患者(HBsAb陰性同時HBcAb陰性)，均應接受HBV疫苗接種，而且最好在IBD診斷同時接種，而不是開始免疫抑制治療之前

。

4 IBD患者HBV感染的預防

為充分調(diào)動市縣加大水利投入，落實地方配套資金，廣東省率先在全國開展省級水利建設示范縣專項資金競爭性分配改革，整縣推進農(nóng)田水利和治洪治澇工程建設。通過競爭入選的水利示范縣將獲得省級水利資金4億元，地方須配套3億元。通過競爭性分配改革，水利資金分配從過去單一項目計劃安排向競爭性安排項目轉變，實現(xiàn)“多中選好、好中選優(yōu)”?！笆濉逼陂g，廣東省計劃開展30個水利建設示范縣建設，省財政將投入120億元，充分帶動地方水利建設投入至少90億元。

雖然專科醫(yī)師業(yè)已認可IBD患者應積極接種HBV疫苗，但國內(nèi)外IBD患者有效的HBV疫苗接種率(即產(chǎn)生足夠的保護性抗體)普遍偏低。2010年法國研究提示,IBD患者有效HBV疫苗接種率為48.9%，這一比例雖與普通人群的接種率接近，但對于IBD患者來說，不足一半的HBV保護性顯然是不充分的，在這項研究中，診斷IBD年齡>31歲和病程>7年是未接種HBV疫苗的高危因素

。我國的實際狀況更為嚴峻，2014年上海的研究提示,IBD患者HBV疫苗接種率為21%，低于對照人群(35%)

；2020年另一項國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),僅18.8%IBD患者接種過HBV疫苗，未接種疫苗的最主要原因是無人提醒(74.3%)

，由此可見，加強IBD患者HBV疫苗接種的推廣工作任重道遠。

鑒于IBD藥物可能誘發(fā)的HBV再激活風險，我國和歐洲IBD機會性感染共識意見均推薦所有IBD患者篩查HBsAg、HBsAb、HBcAb，并對HBsAg陽性或HBcAb陽性者進一步篩查 HBeAg、HBeAb和HBV DNA

。值得注意的是，推薦在診斷IBD之時即進行上述篩查，而不是在使用免疫抑制治療之前，以便及時發(fā)現(xiàn)不具備保護性抗體的易感IBD患者，及時進行疫苗接種。此外，即便是單純HBcAb陽性(提示既往感染或隱匿性感染)，免疫抑制治療仍有致HBV再激活的風險，因此仍需定期復查相關指標。

由于輸血、手術、內(nèi)鏡操作等醫(yī)療操作，IBD患者暴露于HBV的風險較普通人群高，而隨著病程延長,IBD具有疾病持續(xù)進展的風險，即使在診斷之初不需要使用免疫抑制治療，在后續(xù)的病情進展中也面臨升級治療的可能，免疫抑制治療又有誘發(fā)HBV再激活的風險，一旦IBD患者合并HBV感染，所需應對的臨床狀況遠較單純IBD患者更為復雜。

翠山公園在斜坡及陡坎下部出露地層為Q3-4apl砂卵礫石，灰白-青灰色，母巖以花崗巖、凝灰?guī)r、長石石英為主，磨圓度中等，分選性差，含極少量砂質(zhì)，采樣分析其d10均大于0.1 mm。斜坡上部覆蓋Q3-4apl黃土狀粉土，分選性好，垂直節(jié)理發(fā)育，根據(jù)現(xiàn)場采樣分析其d60在0.02～0.04 mm。上下層間巖性差異使得其滲透系數(shù)存在較大差異，同時上部粉土層垂向節(jié)理的發(fā)育，使得粉土層地表水下滲主要以捷徑式滲透為主。地表水捷徑式下滲是翠山南部地表坑穴形成的原因之一。

與所有傳染性疾病相同，針對HBV的預防策略為管理傳染源、切斷傳播途徑和保護易感人群。其中保護易感人群最有效的方式為推廣疫苗接種。HBV疫苗在我國已有多年的應用經(jīng)驗，作為一種滅活疫苗，其在人群中接種的安全性和有效性已經(jīng)得到普遍認可。雖然隨著HBV疫苗接種的推廣，尤其是1992年以后新生兒HBV疫苗納入我國國家計劃免疫，青年人群HBV感染率已大幅度降低，但仍有大量成年存量HBV感染者作為潛在傳染源，1992年之前出生人群中也存在眾多缺乏保護性抗體的HBV易感者。

要實現(xiàn)我國山區(qū)玉米的高產(chǎn)栽培，首先需要對玉米種子和山區(qū)種植的基礎設施進行完善，充分結合山區(qū)的氣候因素和環(huán)境因素，選擇合適的種子進行推廣，需要注意的是，即使是同一個地區(qū)的土壤也會存在著一定的差異，需要對種植區(qū)域的土壤等因素進行詳細的分析，并針對性的采用科學的種植方法。例如可以采取輪作等方式來有效的提升玉米產(chǎn)量，同時不斷的改良土壤，從而更好的提升農(nóng)戶的經(jīng)濟收入。

我國乙肝防治指南推薦，對于普通成人，采用重組酵母或中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)細胞HBV疫苗，全程需接種3針，每針20 μg，按照0、1和6個月的程序，HBsAb>10 IU/L視為有保護性，但不需常規(guī)進行HBsAb滴度監(jiān)測和加強免疫

。由于IBD患者接種疫苗后保護性抗體產(chǎn)生率更低(參見第4部分)，且面臨應用免疫抑制治療的壓力，需要更快產(chǎn)生保護性抗體，因而接種程序不同于普通成人，采用更高劑量和間隔更短的接種策略。2017年的我國共識意見推薦

IBD患者進行雙倍劑量接種和(或)再接種HBV疫苗的程序，即初次全程接種3針，每針40 μg，按照0、1和2個月的程序，接種最后一針1～3個月后復查HBsAb水平，<100 IU/L者再重復1次上述3針疫苗，2次接種總應答率為57%～79%。IBD患者在接種HBV疫苗后，HBsAb滴度丟失率為18%患者·隨訪年，使用抗TNF者丟失率是未使用者的3倍

，因此對于使用免疫抑制治療的高?；颊撸煽紤]定期進行HBsAb監(jiān)測，必要時再次補種1針。

IBD患者對HBV疫苗的應答低于普通人群，最新的薈萃分析顯示，相較于健康對照，IBD患者接種HBV疫苗后的應答率

值僅為0.13，接種乙肝疫苗后的充分應答率(HBsAb>10 IU/L)為64%，有效應答率(HBsAb>100 IU/L)為39.7%

。影響HBV疫苗應答的因素包括年齡偏大以及抗TNF藥物的應用

。有研究顯示，抗TNF治療的IBD患者經(jīng)過標準的兩個程序HBV疫苗接種，57%患者產(chǎn)生有效抗體，遠低于接受各種治療的非選擇性IBD患者應答率(79%)

。新型生物制劑缺乏足夠數(shù)據(jù)，VDZ治療的IBD患者接種HBV疫苗后短期(74 d內(nèi))HBsAb滴度與健康對照者差異無統(tǒng)計學意義

，但尚無更長時間的隨訪數(shù)據(jù)；應用UST的克羅恩病與銀屑病患者，全程接種HBV疫苗后應答率低于健康對照者

。傳統(tǒng)的免疫抑制劑是否影響疫苗應答研究結果不一，存在爭議

。

5 小結

IBD患者為HBV感染高危人群，包括生物制劑(抗TNF)、大劑量激素在內(nèi)的免疫抑制治療增加HBV再激活風險。IBD患者應在診斷之時篩查HBsAg、HBsAb和HBcAb，HBcAb陽性時需進一步檢查HBeAg及HBV DNA。所有血清陰性的IBD患者需盡快接受HBV疫苗，IBD患者(尤其是抗TNF治療)疫苗應答率較普通人群低，推薦采用雙倍劑量接種和(或)再接種程序，HBsAb>100 IU/L認為是有效應答，對于HBV高危的IBD患者尚需持續(xù)監(jiān)測HBsAb滴度，必要時再次補種1針。在我國，IBD患者和?？漆t(yī)師對此重視不足，HBV篩查和有效的疫苗接種工作亟待加強。

[1] Liu J, Liang W, Jing W, et al.Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease[J].Bull World Health Organ, 2019, 97(3): 230-238.DOI: 10.2471/BLT.18.219469.

[2] Biancone L, Pavia M, Del Vecchio Blanco G, et al.Hepatitis B and C virus infection in Crohn′s disease[J].Inflamm Bowel Dis, 2001, 7(4): 287-294.DOI: 10.1097/00054725-200111000-00002.

[3] Tolentino YF, Fogaca HS, Zaltman C, et al.Hepatitis B virus prevalence and transmission risk factors in inflammatory bowel disease patients at Clementino Fraga Filho university hospital[J].World J Gastroenterol, 2008, 14(20): 3201-3206.DOI: 10.3748/wjg.14.3201.

[4] Chevaux JB, Nani A, Oussalah A, et al.Prevalence of hepatitis B and C and risk factors for nonvaccination in inflammatory bowel disease patients in Northeast France[J].Inflamm Bowel Dis, 2010, 16(6): 916-924.DOI: 10.1002/ibd.21147.

[5] Huang ML, Xu XT, Shen J,et al.Prevalence and factors related to hepatitis B and C infection in inflammatory bowel disease patients in China: a retrospective study[J].J Crohns Colitis, 2014, 8(4): 282-287.DOI: 10.1016/j.crohns.2013.08.017.

[6] He Y, Xu P, Chen Y, et al.Prevalence and influences of hepatitis B virus infection on inflammatorybowel disease: a retrospective study in southern China[J].Int J Clin Exp Med, 2015, 8(5): 8078-8085.PMID: 26221373.

[7] Di Bisceglie AM, Lok AS, Martin P, et al.Recent US Food and Drug Administration warnings on hepatitis B reactivation with immune-suppressing and anticancer drugs: just the tip of the iceberg?[J].Hepatology, 2015, 61(2): 703-711.DOI: 10.1002/hep.27609.

[8] Loras C, Gisbert JP, Mínguez M, et al.Liver dysfunction related to hepatitis B and C in patients with inflammatory bowel disease treated with immunosuppressive therapy[J].Gut, 2010, 59(10): 1340-1346.DOI: 10.1136/gut.2010.208413.

[9] Zeitz J, Mullhaupt B, Fruehauf H, et al.Hepatic failure due to hepatitis B reactivation in a patient with ulcerative colitis treated with prednisone[J].Hepatology, 2009, 50(2): 653-654.DOI: 10.1002/hep.23035.

[10] Gisbert JP, Chaparro M, Esteve M.Review article: prevention and management of hepatitis B and C infection in patients with inflammatory bowel disease[J].Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33(6): 619-633.DOI: 10.1111/j.1365-2036.2010.04570.x.

[11] 中國炎癥性腸病診療質(zhì)控評估中心，中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組.生物制劑治療炎癥性腸病專家建議意見[J].中華消化雜志, 2021, 41(6): 366-378.DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20210304-00136.

Inflammmatory Bowel Disease Quality Control Center, Inflammmatory Bowel Disease Group Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association.Consensus on biological agents in treating patients with inflammatory bowel disease[J].Chin J Dig, 2021, 41(6): 366-378.DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20210304-00136.

[12] 中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組.炎癥性腸病合并機會性感染專家共識意見[J].中華消化雜志, 2017, 37(4): 217-226.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2017.04.001.

[13] Park SH, Yang SK, Lim YS, et al.Clinical courses of chronic hepatitis B virus infection and inflammatory bowel disease in patients with both diseases[J].Inflamm Bowel Dis, 2012, 18(11): 2004-2010.DOI: 10.1002/ibd.22905.

[14] Kucharzik T, Ellul P, Greuter T, et al.ECCO Guidelines on the prevention, diagnosis, and management of infectionsin inflammatory bowel disease[J].J Crohns Colitis, 2021, 15(6): 879-913.DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab052.

[15] Feng S, Lin S, Ma L, et al.Insufficient knowledge and vaccination practice of inflammatory bowel disease patients in the people′s republic of China[J].Patient Prefer Adherence, 2020, 14: 1513-1521.DOI: 10.2147/PPA.S265346.

[16] 中華醫(yī)學會感染病學分會, 中華醫(yī)學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].實用肝臟病雜志, 2020, 23(1): S9-S32.DOI: 10.3969/j.issn.1672-5069.2020.01.044.

Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association; Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association.The guidelines of prevention and treatment for chronic hepatitis B(2019 version)[J].J Prac Hepatol, 2020, 23(1): S9-S32.DOI: 10.3969/j.issn.1672-5069.2020.01.044.

[17] Gisbert JP, Villagrasa JR, Rodríguez-Nogueiras A, et al.Kinetics of anti-hepatitis B surface antigen titers after hepatitis B vaccination in patients with inflammatory bowel disease[J].Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(3): 554-558.DOI: 10.1097/MIB.0b013e31827febe9.

[18] Kochhar GS, Mohan BP, Khan SR, et al.Hepatitis-B vaccine response in inflammatory bowel disease patients: a systematic review and Meta-analysis[J].Inflamm Bowel Dis, 2021, 27(10): 1610-1619.DOI: 10.1093/ibd/izaa353.

[19] Gisbert JP, Villagrasa JR, Rodríguez-Nogueiras A, et al.Efficacy of hepatitis B vaccination and revaccination and factors impacting on response in patients with inflammatory bowel disease[J].Am J Gastroenterol, 2012, 107(10): 1460-1466.DOI: 10.1038/ajg.2012.79.

[20] Loras C, Gisbert JP, Saro MC, et al.Impact of surveillance of hepatitis b and hepatitis c in patients with inflammatory bowel disease under anti-TNF therapies: multicenter prospective observational study(REPENTINA 3)[J].J Crohns Colitis, 2014, 8(11): 1529-1538.DOI: 10.1016/j.crohns.2014.06.009.

[21] Wyant T, Leach T, Sankoh S, et al.Vedolizumab affects antibody responses to immunisation selectively in the gastrointestinal tract: randomised controlled trial results[J].Gut, 2015, 64(1): 77-83.DOI: 10.1136/gutjnl-2014-307127.

[22] Haykir Solay A, Eser F.High dose hepatitis B vaccine is not effective in patients using immunomodulatory drugs: a pilot study[J].Hum Vaccin Immunother, 2019, 15(5): 1177-1182.DOI: 10.1080/21645515.2019.1574151.

[23] Belle A, Baumann C, Bigard MA, et al.Impact of immunosuppressive therapy on hepatitis B vaccination in inflammatory bowel diseases[J].Eur J Gastroenterol Hepatol, 2015, 27(8): 877-881.DOI: 10.1097/MEG.0000000000000370.