劉伊桐，黃燕琪，李明利，馮逢，高山，徐蔚海2，

卒中是全世界引起居民死亡和殘疾的第二大病因[1]，老年人是高發(fā)人群，然而，全世界每年仍有超過200萬青中年發(fā)生缺血性卒中事件[2]。青中年作為社會發(fā)展的主力，卒中的發(fā)生將導(dǎo)致其喪失勞動力，為社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來重創(chuàng)，青中年卒中后生存年限較老年人更長，這將進(jìn)一步加重社會及家庭的負(fù)擔(dān)。此外，流行病學(xué)研究表明，青中年人群卒中的發(fā)生率和在總卒中人群中所占的比例正逐漸上升（每10例卒中患者中1例為青中年）[3]。由此可見，青中年卒中的預(yù)防和干預(yù)刻不容緩。

對中國人群而言，顱內(nèi)動脈粥樣硬化是最常見的卒中病因之一（占33%～50%）[4]。一項(xiàng)基于中國人群的研究提示，顱內(nèi)動脈粥樣硬化亦是青年卒中的主要病因之一（約35%）[5]。目前，顱內(nèi)動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素尚存在爭議，相對明確的危險(xiǎn)因素包括高齡、高血壓、高脂血癥等[6]。然而，對于青中年且無傳統(tǒng)心腦血管高危因素人群，顱內(nèi)動脈粥樣硬化仍缺乏較好的預(yù)測指標(biāo)，對這一人群進(jìn)行顱內(nèi)動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的探討有利于識別青中年卒中危險(xiǎn)人群，從而有利于早期干預(yù)，降低青中年的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

本研究基于頭頸聯(lián)合HR-MRI檢查，擬探索在60歲以下無傳統(tǒng)心腦血管高危因素人群中，頸動脈幾何形態(tài)與大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）粥樣硬化的相關(guān)性，尋找MCA粥樣硬化的潛在預(yù)測指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院2018年1月-2019年2月與廣東省人民醫(yī)院2019年8月-2020年1月就診于神經(jīng)科，且行頭頸血管HR-MRI檢查的所有病例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤60歲；②未曾有過心腦血管系統(tǒng)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素病史（包括高血壓、高脂血癥、糖尿病和吸煙史）。

其中高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），和（或）舒張壓≥90 mmHg；高脂血癥定義為血漿TC≥240 mg/dL，或LDL-C≥130 mg/dL，或TG≥130 mg/dL；糖尿病定義為空腹血糖≥126 mg/dL，或隨機(jī)血糖≥200 mg/dL且伴有高血糖癥狀，或糖化血紅蛋白≥6.5%。吸煙史定義為曾有過吸煙行為。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①未包全完整的前循環(huán)頭頸血管[包括頸總動脈末段、頸外動脈起始段、頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）全程及MCA M1段]；②存在非動脈粥樣硬化性血管疾?。òㄑ苎?、夾層、煙霧病等）；③MCA閉塞或ICA重度狹窄；④圖像質(zhì)量差，影響管壁觀察及頸動脈形態(tài)參數(shù)測量。

由于雙側(cè)ICA形態(tài)存在較大異質(zhì)性，本研究定義單側(cè)前循環(huán)動脈（包括同側(cè)ICA及MCA）為同一動脈單位。根據(jù)MCA M1段是否存在粥樣硬化斑塊，將動脈單元分為MCA粥樣硬化（+）組和MCA粥樣硬化（-）組。記錄兩組動脈單元的人口學(xué)信息，包括性別和年齡。

1.2 設(shè)備與方法 采用GE Discovery 750 3.0T MRI搭配32通道頭頸聯(lián)合線圈及西門子MAGNETOM Skyra 3.0T MRI搭配20通道頭顱線圈和2個8通道頸部線圈的掃描設(shè)備。所有患者取仰臥位，行頭頸聯(lián)合3D T1WI各向同性CUBE或SPACE序列MRI掃描。①GE CUBE序列：重復(fù)時間（repetition time，TR）567 ms，回波時間（echo time，TE）16 ms，視野（field of view，F(xiàn)OV）20.4 cm，矩陣320×256，零充填技術(shù)（zero-fill interpolation，ZIP）512，層厚0.8 mm，刺激次數(shù)1次，激勵模式：選擇性激勵（selective excitation），分辨率：0.4 mm×0.4 mm×0.4 mm；②西門子SPACE序列：TR 700 ms，TE 15 ms，F(xiàn)OV 22 cm，矩陣384×384，ZIP 512，層厚0.6 mm，刺激次數(shù)1次，激勵模式：非選擇性激勵（non-selective excitation），分辨率：0.6 mm×0.6 mm×0.6 mm。

1.3 圖像處理 所有圖像均導(dǎo)入OsiriX MD v.10.0.0圖像處理軟件進(jìn)行重建與測量。

1.4 頸動脈幾何形態(tài)參數(shù)測量 利用OsiriX MD軟件多平面重組（multiplanar reformation，MPR）功能對原始圖像進(jìn)行重建，選取最佳測量平面進(jìn)行幾何形態(tài)參數(shù)的測量。

1.4.1 頸動脈分叉夾角 經(jīng)MPR重建出ICA與頸外動脈（external carotid artery，ECA）管腔中線縱截面，此截面中ICA與ECA內(nèi)側(cè)壁連線所成夾角，定義為頸動脈分叉夾角（圖1A）。

1.4.2 頸動脈分叉處管腔面積比值 經(jīng)MPR分別重建出頸總動脈（common carotid artery，CCA）末端、ECA起始部、ICA球部末端以及ICA距離頸動脈分叉20 mm處的管腔橫截面，分別測量此4處管腔面積，其中ICA球部末端與ICA距離頸動脈分叉20 mm處的管腔面積均值為ICA管腔面積（圖1A）。計(jì)算ICA與CCA管腔面積的比值與頸動脈分叉流出道（ICA+ECA）與流入道（CCA）管腔面積的比值。

1.4.3 ICA顱外段形態(tài)分型 使用OsiriX MD軟件中的曲線路徑工具，手動勾畫頸內(nèi)動脈中心線。沿中心線確定頸內(nèi)動脈彎曲處，經(jīng)MPR重建出所有彎曲處縱截面，沿彎曲處兩側(cè)中心線做延長線，測量延長線相交處角度，根據(jù)此角度進(jìn)行頸內(nèi)動脈顱外段形態(tài)分型：①若無或僅有1處彎曲，且彎曲角度＞90°，歸為平滑型；②若有1處以上彎曲，且所有彎曲角度均＞90°，或形成卷曲，歸為迂曲型；③若有至少1處彎曲形成＜90°扭折，歸為扭折型（圖1B）。

1.4.4 ICA顱內(nèi)段形態(tài)分型 頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段包含4處彎曲，由近至遠(yuǎn)分別是后曲、外曲、內(nèi)曲及前曲。既往大體研究提示4處彎曲中，第3處彎曲——內(nèi)曲在人群中變異度最大[7]，由于顱內(nèi)段迂曲程度大難以測量，故以第3處彎曲矢狀位上投影所成角度進(jìn)行頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段形態(tài)分型：①＞95°，歸為鈍角型；②85°～95°，歸為直角型；③＜85°，歸為銳角型（圖1C）。

圖1 頸動脈幾何形態(tài)參數(shù)測量及分型

1.5 MCA粥樣硬化斑塊識別 由于入組病例已除外非動脈粥樣硬化性血管疾病，故粥樣硬化斑塊定義為管壁偏心增厚，且最厚處管壁大于最薄處的2倍[8]。經(jīng)MPR沿MCA M1段走行重建血管橫截面，在標(biāo)準(zhǔn)正交橫截面上進(jìn)行斑塊識別。若MCA M1段上存在1處及以上粥樣硬化斑塊，則該MCA所在血管單位歸為MCA粥樣硬化（+）組，若MCA M1段上不存在粥樣硬化斑塊，則歸為MCA粥樣硬化（-）組。

1.6 一致性檢驗(yàn)方法 上述參數(shù)由一名對所有臨床數(shù)據(jù)不知情的放射科醫(yī)師進(jìn)行圖像分析。頸部血管幾何形態(tài)參數(shù)的測量和MCA粥樣硬化斑塊的判定隔開1個月分別進(jìn)行，且互盲。閱片者于1個月后再次閱片并行參數(shù)測量和粥樣硬化斑塊判定。出現(xiàn)結(jié)果明顯不一致時，再隔1個月后進(jìn)行第3次測量及判定，并以第3次結(jié)果為準(zhǔn)。閱片者前兩次測量結(jié)果中，隨機(jī)選取20個血管單位測量結(jié)果進(jìn)行觀察者內(nèi)一致性檢驗(yàn)。同時，由另一名對所有臨床數(shù)據(jù)及測量數(shù)據(jù)不知情的高年資（工作年限＞15年）放射科醫(yī)師對上述20個血管單位進(jìn)行測量，其結(jié)果與前一名閱片者首次結(jié)果進(jìn)行觀察者間一致性檢驗(yàn)。對于動脈管腔面積及斑塊識別的一致性，已在既往研究中進(jìn)行檢驗(yàn)，一致性結(jié)果均較好[9-10]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0、Stata/SE 15.1及Prism 9軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及可視化。連續(xù)變量以M（P25～P75）表示，兩組間單因素比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量以百分比（%）表示，根據(jù)期望頻數(shù)分析，兩組間單因素比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。對于單因素分析中有意義的因素（P＜0.05），采用logistic回歸建模的方式，并對有意義的人口學(xué)參數(shù)（P＜0.1）進(jìn)行混雜因素校正，探索MCA粥樣硬化的獨(dú)立相關(guān)因素。再進(jìn)一步將獨(dú)立相關(guān)因素與有意義的人口學(xué)參數(shù)（P＜0.1）納入多因素logistic回歸分析（逐步退后法），計(jì)算OR值及95%CI，并繪制ROC曲線，計(jì)算最佳截?cái)嘀怠⒚舾卸?、特異度以及AUC，以探索頸動脈幾何形態(tài)預(yù)測MCA粥樣硬化的價值。P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)變量類型，觀察者間及觀察者內(nèi)一致性檢驗(yàn)采用Cohen’s Kappa系數(shù)或組內(nèi)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行評估，定義＜0.40為一致性較差，0.40～0.75為一致性中等，＞0.75為一致性較好。

2 結(jié)果

2.1 基線臨床資料 本研究回顧了441例患者的882個前循環(huán)動脈血管單位（包括同側(cè)ICA及MCA），依據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入來自90例患者的150個前循環(huán)動脈單位，其中MCA粥樣硬化（+）組37個（24.7%），MCA粥樣硬化（-）組113個（75.3%）。

相比于MCA粥樣硬化（-）組，MCA粥樣硬化（+）組年齡＞45歲的患者比例更高（51.4%vs. 30.1%，P=0.021），而兩組間性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.146）（表1）。

表1 兩組間人口學(xué)信息的比較

2.2 兩組間頸動脈幾何形態(tài)的單因素分析MCA粥樣硬化（+）組與MCA粥樣硬化（-）組幾何形態(tài)特征的比較見表2。納入的病例中，頸動脈分叉夾角為35.8°（25.2°～48.3°）。相比于MCA粥樣硬化（-）組，MCA粥樣硬化（+）組的頸動脈分叉夾角更大（41.2°vs. 32.6°，P=0.026）。此外，兩組ICA與CCA管腔面積比值、流出道與流入道管腔面積比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最常見的ICA顱外段形態(tài)為迂曲型（97/150，64.7%），其次為平滑型（42/150，28.0%），扭折型最少（11/150，7.3%）。MCA粥樣硬化（-）組平滑型比例較MCA粥樣硬化（+）組相對更高（31.9%vs. 16.2%），而MCA粥樣硬化（+）組則迂曲型（73.0%vs. 61.9%）及扭折型（10.8%vs. 6.2%）比例更高，但兩組間ICA顱外段形態(tài)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ICA顱內(nèi)段第3處彎曲最常見的形態(tài)為鈍角（77/150，51.3%），直角和銳角出現(xiàn)頻率相仿，分別為23.3%（35/150）和25.3%（38/150），兩組間各型ICA顱內(nèi)段形態(tài)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組間頸動脈幾何形態(tài)的比較

2.3 頸動脈幾何形態(tài)的多因素分析 將頸動脈分叉夾角與年齡納入logistic回歸全模型，進(jìn)行混雜因素校正，結(jié)果提示更大的頸動脈分叉夾角與MCA粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)（頸動脈分叉夾角每增加10°，OR1.232，95%CI1.007～1.507，P=0.042）（表3）。同時，將頸動脈分叉夾角與年齡納入逐步退后logistic回歸模型，結(jié)果提示頸動脈分叉夾角可作為MCA粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)（每增加10°，OR1.276，95%CI1.050～1.550，P=0.014）（表3）。評估頸動脈分叉夾角對MCA粥樣硬化的預(yù)測效能，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，AUC為0.622（95%CI0.515～0.730），最佳截?cái)嘀禐?7.0°，敏感度為57.5%，特異度為64.9%（圖2）。

圖2 頸動脈分叉夾角預(yù)測大腦中動脈粥樣硬化的ROC曲線

表3 頸動脈分叉夾角的多因素logistic分析

2.4 一致性檢驗(yàn) 頸動脈分叉夾角、ICA顱外段分型和顱內(nèi)段分型的觀察者內(nèi)一致性分別為0.99（95%CI0.96～0.99）、1.00（95%CI1.00～1.00）和1.00（95%CI1.00～1.00）；觀察者間一致性分別為0.86（95%CI0.66～0.94）、1.00（95%CI1.00～1.00）和1.00（95%CI1.00～1.00）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在60歲及以下無傳統(tǒng)心腦血管高危因素的人群中，頸動脈幾何形態(tài)在MCA粥樣硬化（+）和MCA粥樣硬化（-）病例之間存在差異，MCA粥樣硬化病例頸動脈分叉夾角更大。經(jīng)混雜因素校正后，發(fā)現(xiàn)頸動脈分叉夾角與MCA粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)，且可作為獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)預(yù)測MCA粥樣硬化的發(fā)生。

既往研究表明，在中國青年人群中，顱內(nèi)動脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要病因之一[5]。一項(xiàng)納入59 736例患者的薈萃分析顯示，顱內(nèi)動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素包括高齡、代謝綜合征、糖尿病、高血壓、高血脂、高低密度脂蛋白等[6]。與老年人群相比，60歲以下人群高血壓、糖尿病、高血脂等基礎(chǔ)疾病的發(fā)生率較低[11]。對于非高齡且無傳統(tǒng)心腦血管高危因素的人群，目前暫缺少對顱內(nèi)動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究。本研究發(fā)現(xiàn)該人群中頸動脈分叉夾角與MCA粥樣硬化斑塊獨(dú)立相關(guān)，并嘗試將頸動脈分叉夾角作為MCA粥樣硬化的預(yù)測因子，獲得57.5%的敏感度以及64.9%的特異度，AUC為0.622（95%CI0.515～0.730）。近年來，青中年卒中的病因、危險(xiǎn)因素及相關(guān)防治在國內(nèi)得到日益廣泛的重視[12]，盡管本研究中頸動脈分叉夾角對MCA粥樣硬化的敏感度及特異度偏低，可能與預(yù)測因子數(shù)量較少，或其他未知危險(xiǎn)因素有關(guān)，但面對目前尚缺乏明確無傳統(tǒng)高危因素人群顱內(nèi)粥樣硬化預(yù)測因子的現(xiàn)況，本研究做出了初步的探討，為未來的研究提供了思路。

動脈幾何形態(tài)對管壁粥樣硬化形成的影響，主要是通過改變腔內(nèi)血流動力學(xué)實(shí)現(xiàn)的。動脈的分叉導(dǎo)致局部低剪切力區(qū)域的形成，促進(jìn)了粥樣硬化的發(fā)生[13]。大部分學(xué)者聚焦于動脈幾何形態(tài)與局部粥樣硬化形成的關(guān)系，而葡萄牙Pinho的團(tuán)隊(duì)[14]則在其研究中觀察到冠脈系統(tǒng)中，冠脈近端的幾何形態(tài)可引起遠(yuǎn)端血流動力學(xué)的改變。本研究發(fā)現(xiàn)頸動脈分叉夾角與顱內(nèi)動脈粥樣硬化相關(guān)，這提示在頭頸動脈系統(tǒng)可能也存在類似的動脈近端幾何形態(tài)對遠(yuǎn)端血流的影響。同時，由于本研究排除了高齡以及存在傳統(tǒng)心腦血管高危因素的人群，這提示在沒有傳統(tǒng)高危因素的條件下，管腔內(nèi)血流動力學(xué)情況可能會成為動脈粥樣硬化形成的重要因素，其作用及可能機(jī)制值得進(jìn)一步探索。

除頸動脈分叉夾角外，Chen等[15]和Strecker等[16]的研究表明，頸內(nèi)動脈嚴(yán)重迂曲也能促進(jìn)粥樣硬化的形成。本研究中，可能由于樣本量的限制，MCA粥樣硬化（+）與MCA粥樣硬化（-）兩組間ICA顱外段分型的差異未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可以觀察到在MCA粥樣硬化（+）組中，ICA顱外段平滑型所占比例較低，而迂曲型、扭折型所占比例較高，該趨勢與以往研究結(jié)果相符。這提示在無傳統(tǒng)高危因素人群中，ICA顱外段幾何形態(tài)對顱內(nèi)動脈粥樣硬化可能也存在一定的預(yù)測價值。

本研究仍存在一定的局限性：首先，本研究為單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚，且病例數(shù)較少，部分亞組樣本量較小，多中心、前瞻性、大樣本的隊(duì)列更有利于揭示頸動脈幾何形態(tài)與顱內(nèi)動脈粥樣硬化間的相關(guān)性，并進(jìn)一步探究其因果關(guān)系。其次，由于ICA顱外段高度迂曲，本研究以第3處彎曲矢狀位上投影形態(tài)進(jìn)行分型，可能丟失部分形態(tài)學(xué)信息，ICA顱外段是顱內(nèi)動脈與顱外動脈交界區(qū)域，其形態(tài)對顱內(nèi)血流動力學(xué)的影響值得進(jìn)一步探討。

綜上，對于60歲及以下無傳統(tǒng)心腦血管高危因素人群，頸動脈幾何形態(tài)與顱內(nèi)動脈粥樣硬化相關(guān)，其中頸動脈分叉夾角與MCA粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)，且可在一定程度上預(yù)測MCA粥樣硬化的發(fā)生，有望成為顱內(nèi)動脈粥樣硬化的有效影像學(xué)標(biāo)志物。本研究為60歲以下無傳統(tǒng)心腦血管高危因素人群的顱內(nèi)動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素研究提供了新思路，頸動脈幾何形態(tài)對青中年卒中的防治價值值得進(jìn)一步探究。

【點(diǎn)睛】對于60歲及以下無傳統(tǒng)心腦血管高危因素人群，頸動脈分叉夾角與大腦中動脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)，有望成為顱內(nèi)動脈粥樣硬化的有效影像學(xué)標(biāo)志物。