呂微，王安心，田雪，張曉麗，許玉園，孟霞

卒中是在全球疾病死因中居于第二位的疾病，同時(shí)也是居于中國(guó)首位的致死性疾病[1]，其發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率和致死率均顯著高于其他疾病，已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。雖然近年來(lái)我國(guó)卒中防治取得了一定成效，但仍面臨巨大挑戰(zhàn)[3]。心血管病患者中伴有高Hcy水平者比例占30%～40%[4]，高Hcy水平造成腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能異常，增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者的治療是目前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。中醫(yī)防治卒中歷史悠久，中西醫(yī)結(jié)合治療在我國(guó)已被廣泛應(yīng)用在卒中的臨床實(shí)踐中[6-7]。一項(xiàng)涉及全國(guó)48家醫(yī)院3664例患者的橫斷面調(diào)查顯示，約1/3的缺血性卒中患者出院時(shí)采用中成藥治療，且藥物品種繁多[8]。心血寧膠囊是由葛根、山楂經(jīng)提取精制而成的一種純中藥制劑，具有活血行氣散瘀、興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)之功效。有學(xué)者對(duì)葛根、山楂的有效成分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其均可改善缺血性卒中患者的神經(jīng)功能[9-11]。但心血寧膠囊對(duì)伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者功能預(yù)后影響的相關(guān)研究較少。因此，本研究進(jìn)一步分析心血寧膠囊對(duì)伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者短期功能預(yù)后的改善效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院牽頭開(kāi)展的心血寧膠囊用于缺血性卒中伴高Hcy水平患者的有效性和安全性研究，該研究是一項(xiàng)全國(guó)多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，研究周期為2018年10月30日-2019年12月27日，在全國(guó)15家醫(yī)院共連續(xù)入組發(fā)病30 d內(nèi)且伴有高Hcy水平（＞15 μmol/L）的缺血性卒中患者271例，采取區(qū)組隨機(jī)方式將患者分成3組，分別給予心血寧膠囊、葉酸和安慰劑治療，連續(xù)用藥治療3個(gè)月。心血寧組給予心血寧膠囊和葉酸片模擬劑治療（心血寧膠囊0.4克/粒、2粒/次、3次/日，葉酸片模擬劑2片/次、1次/日）；葉酸組給予心血寧膠囊模擬劑和葉酸片治療（心血寧膠囊模擬劑2粒/次、3次/日，葉酸片0.4毫克/片、2片/次、1次/日）；安慰劑組給予心血寧膠囊模擬劑和葉酸片模擬劑治療（心血寧膠囊模擬劑2粒/次、3次/日，葉酸片模擬劑2片/次、1次/日）。該研究通過(guò)了北京天壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（文件號(hào)：AF/02-06.01/06.1），患者或其法定代理人均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 研究人群

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＞18歲；②缺血性卒中患者；③發(fā)病后30 d內(nèi)；④Hcy水平升高（＞15 μmol/L）者；⑤簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①頭顱CT或MRI發(fā)現(xiàn)有出血或其他病理性腦疾?。虎诎橛凶陨砻庖咝约膊?；③維生素B12缺乏引起的巨幼細(xì)胞貧血；④胃部腫瘤或伴并發(fā)癥、嚴(yán)重肝病（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞正常值上限3倍）、腎臟病[估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率＜90 mL·min-1·（1.73 m2）-1]、其他惡性腫瘤及酒精中毒疾病等；⑤隨機(jī)化前1個(gè)月有特殊治療史；⑥隨機(jī)化前1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)葉酸或含葉酸的藥物；⑦患有嚴(yán)重非心腦血管疾病，預(yù)期生存時(shí)間＜3個(gè)月；⑧妊娠試驗(yàn)陰性但拒絕采取有效避孕措施的育齡期女性；⑨正在接受試驗(yàn)性藥物或儀器試驗(yàn)；⑩過(guò)去30 d參加過(guò)其他臨床藥物研究；? 因精神疾病、認(rèn)知或情緒障礙無(wú)法理解和（或）服從研究程序和（或）隨訪；?其他研究者認(rèn)為不適合參加研究的患者。

1.3 數(shù)據(jù)采集 基線數(shù)據(jù)和3個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)均由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究者面對(duì)面收集，基線數(shù)據(jù)主要包括年齡、性別、文化程度、病因分型、NIHSS、既往疾病史、吸煙史、飲酒史、血生化指標(biāo)（Hcy、總膽紅素、血清總蛋白、空腹血糖）；3個(gè)月時(shí)采集數(shù)據(jù)為患者mRS評(píng)分。

吸煙史包括從不吸煙、偶爾吸煙、目前吸煙和既往吸煙。從不吸煙指從未吸過(guò)煙；偶爾吸煙指吸煙，但未達(dá)到過(guò)平均每天吸煙至少1支，連續(xù)吸煙1年以上；目前吸煙指發(fā)病前1年內(nèi)平均每天吸煙至少1支；既往吸煙指一生中曾經(jīng)達(dá)到過(guò)平均每天吸煙至少1支，連續(xù)吸煙1年以上，但發(fā)病前1年已戒煙。

飲酒史包括從不飲酒、偶爾飲酒、目前飲酒和既往飲酒。從不飲酒指從未飲過(guò)酒；偶爾飲酒指飲酒，但未達(dá)到過(guò)每周至少飲酒1次，連續(xù)飲酒1年以上；目前飲酒指發(fā)病前1年內(nèi)，每周至少飲酒1次，連續(xù)飲酒1年以上；既往飲酒指一生中曾經(jīng)達(dá)到過(guò)每周至少飲酒1次，連續(xù)飲酒1年以上，但發(fā)病前1年已戒酒。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，所有假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，取α=0.05，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布且滿足方差齊性，采用進(jìn)行描述，組間差異比較采用方差分析；不滿足正態(tài)分布則采用M（P25～P75）進(jìn)行描述，組間差異比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。患者治療3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后的評(píng)價(jià)，采用趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 本研究選取完成3個(gè)月藥物治療的患者266例，排除未完成3個(gè)月訪視的患者28例，最終納入統(tǒng)計(jì)分析的患者為238例，患者平均年齡為64.49±12.48歲，女性43例（18.07%）。其中，心血寧組79例，平均年齡為63.01±13.95歲，女性10例（12.66%）；葉酸組86例，平均年齡為64.65±11.87歲，女性19例（22.09%）；安慰劑組73例，平均年齡為65.90±11.44歲，女性14例（19.18%）。基線信息分析結(jié)果顯示，年齡、性別、文化程度、病因分型、NIHSS、既往疾病史、吸煙史、飲酒史及血生化指標(biāo)在三組中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 缺血性卒中伴高Hcy水平患者的基線特征比較

2.2 患者治療3個(gè)月后mRS評(píng)分比較 治療3個(gè)月時(shí)mRS 0～1分的患者比例，心血寧組為91.14%（72/79），葉酸組為80.23%（69/86），安慰劑組為80.82%（59/73）。3組患者治療3個(gè)月后mRS評(píng)分分布見(jiàn)圖1。趨勢(shì)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，葉酸組與安慰劑組相比mRS評(píng)分沒(méi)有趨勢(shì)關(guān)系（P=0.89），心血寧組與安慰劑組相比mRS評(píng)分有下降趨勢(shì)（P=0.04），心血寧組與葉酸組相比mRS評(píng)分有下降趨勢(shì)（P=0.03）。

圖1 3組患者治療3個(gè)月后mRS評(píng)分分布

3 討論

伴高Hcy水平的缺血性卒中患者通常有感覺(jué)障礙、失語(yǔ)、偏癱、偏盲等癥狀，具有較高的致死率和致殘率[12]，嚴(yán)重危害患者生命健康及生活質(zhì)量，故研究伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者的功能預(yù)后至關(guān)重要。本研究采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照方法開(kāi)展研究，結(jié)果顯示對(duì)于伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者，相比于使用安慰劑或葉酸，使用心血寧膠囊治療可能能夠改善患者3個(gè)月功能預(yù)后。

心血寧膠囊是我國(guó)自行研制開(kāi)發(fā)的獨(dú)家中成藥，依據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，總結(jié)多年來(lái)治療心腦血管疾病的經(jīng)驗(yàn)及方劑，經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)及篩選后，重新配伍科學(xué)組方而成，是由葛根、山楂經(jīng)提取精制而成的一種純中藥制劑，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛之功效，用于心脈瘀阻、瘀阻腦絡(luò)引起的胸痹、眩暈，以及冠心病、高血壓、心絞痛、高脂血癥等見(jiàn)上述證候者[13-15]。前期有學(xué)者對(duì)葛根素和山楂進(jìn)行了相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可有效改善缺血性卒中患者的神經(jīng)功能[10-11]。于心洋等[16]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能改善缺血性卒中模型大鼠的神經(jīng)功能，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮具有抗氧化、降血脂、抑制細(xì)胞凋亡及膠質(zhì)瘢痕形成的作用[17-18]，對(duì)慢性腦缺血大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能具有明顯的改善作用。趙蕾等[19]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮聯(lián)合西藥治療急性腦梗死，可減輕腦缺血造成的腦組織損傷，具有較好的腦神經(jīng)保護(hù)作用。

本隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，對(duì)于伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者，使用心血寧膠囊治療可能能夠改善患者3個(gè)月功能預(yù)后，為心血寧膠囊在這部分患者中的使用提供一定的證據(jù)支撐。本研究也具有一定局限性，本研究中的樣本量較小，采用χ2檢驗(yàn)可能會(huì)產(chǎn)生陰性結(jié)果，故后續(xù)需要在更大樣本人群中加以驗(yàn)證和推廣。

【點(diǎn)睛】對(duì)于伴高Hcy水平的缺血性卒中患者，相比于使用安慰劑或葉酸，使用心血寧膠囊治療可能改善患者3個(gè)月功能預(yù)后。