彭 丹，楊小娟，楊 征，段冬玉，倪 睿，劉 耀#

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心藥劑科，重慶400042；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400042)

良附丸由高良姜和香附2味藥組成，具有疏肝理氣、溫胃祛寒的功效，主治寒凝氣滯所致脘腹疼痛，始載于清代《良方集腋》，應(yīng)用歷史悠久[1]。中藥配方顆粒屬于傳統(tǒng)中藥飲片的創(chuàng)新應(yīng)用，解決飲片需臨時(shí)煎煮、貯存不便等問(wèn)題，使得中藥的服用更加便捷，易于臨床推廣和提高患者依從性[2-4]。自1993年中藥配方顆粒試點(diǎn)以來(lái)，其與飲片湯劑在臨床療效和安全性等方面孰優(yōu)孰劣一直在中醫(yī)藥界存有爭(zhēng)議[5-6]。中藥配方顆粒屬于先煎后合并使用，中間缺少藥材合煎過(guò)程發(fā)生的物理化學(xué)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致其有效成分或整體化學(xué)成分發(fā)生變化。此外，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善、制備工藝不同等因素也會(huì)影響中藥配方顆粒的臨床療效[7]。近年來(lái)，關(guān)于良附丸中藥配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑治療胃脘痛有效性和安全性的臨床研究眾多，但其結(jié)果卻并不完全一致。因此，本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)良附丸中藥配方顆粒與其傳統(tǒng)湯劑治療胃脘痛的臨床療效和安全性，以期為良附丸中藥配方顆粒的臨床應(yīng)用提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床試驗(yàn)或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，每組受試者的數(shù)量需>10例；(2)符合痞滿證中胃脘痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，伴有腹脹、噯氣和泛酸等癥狀；(3)良附丸中藥配方顆?；蚵?lián)合安慰劑治療作為研究組；(4)良附丸飲片湯劑或聯(lián)合安慰劑治療作為對(duì)照組；(5)臨床結(jié)局指標(biāo)至少包括以下1項(xiàng)，臨床療效指標(biāo)(如痊愈率或總有效率)，疼痛程度(以疼痛評(píng)分表示)、疼痛發(fā)作次數(shù)或疼痛持續(xù)時(shí)間，不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)關(guān)主題的臨床試驗(yàn)；(2)重復(fù)的文獻(xiàn)；(3)綜述；(4)無(wú)法提取胃脘痛患者基本信息的文獻(xiàn)；(5)研究數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；(6)觀察性試驗(yàn)與非RCT研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

詳細(xì)檢索主要的中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括PubMed、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、MEDLINE、Embase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)等8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索日期為各數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2022年2月10日。中文關(guān)鍵詞為“良附丸”“配方顆粒”或“中藥配方顆?！被颉皽珓被颉帮嬈瑴珓保挥⑽年P(guān)鍵詞為“Liang Fu pills”“Formula Granule”或“Chinese Medicine Formula Granule”或“Decoction”或“Decoction Piece”。此外，對(duì)檢索文獻(xiàn)列表進(jìn)行手工搜索，以篩選出潛在的合格臨床研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究者(彭丹和楊小娟)獨(dú)立提取各項(xiàng)研究的基本特征、胃脘痛患者的臨床療效以及不良反應(yīng)情況。若結(jié)論不一致，則通信作者(劉耀)會(huì)參與協(xié)調(diào)，以解決分歧。2名研究者(彭丹和楊征)獨(dú)立使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評(píng)估臨床研究的方法質(zhì)量，每項(xiàng)研究的評(píng)價(jià)條目包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源。出現(xiàn)任何分歧，均與通信作者(劉耀)協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況

在8個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中共篩選出1 482篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)的文獻(xiàn)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，然后進(jìn)一步全文閱讀并評(píng)價(jià)可能合格的文獻(xiàn)，最后共納入12篇文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 PRISMA文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果Fig 1 PRISMA literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究共納入11篇文獻(xiàn)[8-18]，均為RCT；包含1 056例受試者(研究組527例，對(duì)照組529例)；其中10篇文獻(xiàn)報(bào)告了男女患者數(shù)量，男性患者合計(jì)454例，女性患者合計(jì)387例；患者平均年齡為35.61歲；研究組患者服用良附丸中藥配方顆粒聯(lián)合或不聯(lián)合安慰劑，給藥方式為沖服，1次1包，1日2次；對(duì)照組患者飲服良附丸飲片湯劑聯(lián)合或不聯(lián)合安慰劑，1次1袋，1日1或2次；治療療程為7～28 d，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Baseline characteristics of included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)11項(xiàng)RCT進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚的質(zhì)量評(píng)估，結(jié)果顯示，隨機(jī)分配方法偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較低，其他偏倚來(lái)源的風(fēng)險(xiǎn)均不清楚，見圖2。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Fig 2 Results of literature bias risk assessment

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 痊愈率：10項(xiàng)研究[8-16,18]報(bào)告了良附丸中藥配方顆粒與其飲片湯劑治療胃脘痛患者的痊愈率，共包含968例患者。各研究間不具有顯著異質(zhì)性(P=0.095，I2=39.4%)，分析結(jié)果顯示，良附丸中藥配方顆粒組患者的痊愈率顯著高于其飲片湯劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.74，95%CI=0.65～0.84，P<0.05)，見圖3。

圖3 胃脘痛患者臨床痊愈率的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of clinical cure rate of patients with epigastric pain

2.4.2 總有效率：10項(xiàng)研究[8-16,18]報(bào)告了良附丸中藥配方顆粒與其飲片湯劑治療胃脘痛患者的總有效率，共包含968例患者。各研究間具有顯著異質(zhì)性(P=0.008，I2=59.8%)，分析結(jié)果表明，良附丸中藥配方顆粒組患者的總有效率顯著高于其飲片湯劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.87，95%CI=0.83～0.91，P<0.05)，見圖4。

圖4 胃脘痛患者臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of clinical total effective rate of patients with epigastric pain

2.4.3 疼痛程度：8項(xiàng)研究[9-15,17]報(bào)告了良附丸中藥配方顆粒與其飲片湯劑對(duì)胃脘痛患者疼痛程度的影響，共包含872例患者。各研究間存在顯著異質(zhì)性(P=0.000，I2=94.8%)，分析結(jié)果表明，相較于良附丸飲片湯劑，良附丸中藥配方顆粒能明顯降低胃脘痛患者的疼痛程度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.86，95%CI=0.71～1.02，P<0.05)，見圖5。

圖5 胃脘痛患者疼痛程度的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of pain degree of patients with epigastric pain

2.4.4 疼痛發(fā)作次數(shù)：8項(xiàng)研究[9-15,17]報(bào)告了良附丸中藥配方顆粒與其飲片湯劑對(duì)胃脘痛患者疼痛發(fā)作次數(shù)的影響，共包含872例患者。各研究間存在顯著異質(zhì)性(P=0.000，I2=86.8%)，分析結(jié)果表明，相較于良附丸飲片湯劑，良附丸中藥配方顆粒能明顯減少胃脘痛患者的疼痛發(fā)作次數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.69，95%CI=0.54～0.84，P<0.05)，見圖6。

圖6 胃脘痛患者疼痛發(fā)作次數(shù)的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of frequency of pain of patients with epigastric pain

2.4.5 疼痛持續(xù)時(shí)間：8項(xiàng)研究[9-15,17]報(bào)告了良附丸中藥配方顆粒與其飲片湯劑對(duì)胃脘痛患者疼痛持續(xù)時(shí)間的影響，共包含872例患者。各研究間存在顯著異質(zhì)性(P=0.000，I2=92.0%)，分析結(jié)果表明，相較于良附丸飲片湯劑，良附丸中藥配方顆粒能明顯縮短胃脘痛患者的疼痛持續(xù)時(shí)間(RR=0.89，95%CI=0.74～1.04，P<0.05)，見圖7。

圖7 胃脘痛患者疼痛持續(xù)時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of duration of pain of patients with epigastric pain

2.4.6 不良反應(yīng)：8項(xiàng)研究[8,10-15,18](共包含762例患者)報(bào)告未出現(xiàn)不良反應(yīng)。另外3項(xiàng)研究[9,16-17](共包含294例患者)報(bào)告患者發(fā)生了不良反應(yīng)，包括惡心、發(fā)熱、皮疹、嘔吐、食欲減退和腹瀉；各研究間不具有顯著異質(zhì)性(P=0.862，I2=0.0%)，分析結(jié)果表明，相較于良附丸中藥配方顆粒，良附丸飲片湯劑明顯更容易引起胃脘痛患者發(fā)生不良反應(yīng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.41，95%CI=0.19～0.88，P<0.05)，見圖8。

圖8 胃脘痛患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of adverse drug reactions of patients with epigastric pain

2.5 發(fā)表偏倚和敏感性分析

除總有效率和痊愈率以外，其他結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)均<10個(gè)。因此，本研究?jī)H對(duì)總有效率和痊愈率進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。痊愈率方面，Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.972)表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖9(A)；總有效率方面，Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.024)表明存在發(fā)表偏倚的可能性較大，見圖9(B)。在敏感性分析中，通過(guò)逐一剔除單項(xiàng)研究對(duì)每個(gè)結(jié)果進(jìn)行額外的Meta分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果未發(fā)生明顯改變，提示當(dāng)前Meta分析結(jié)果是穩(wěn)定且可靠的。

3 討論

在中藥配方顆粒的臨床應(yīng)用中，其與飲片湯劑的等效性問(wèn)題一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)[19]。但目前缺乏具有信服力的、關(guān)于兩者療效差異的臨床觀察研究或基礎(chǔ)研究[20]。本研究共納入11項(xiàng)RCT進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，與良附丸飲片湯劑相比，良附丸中藥配方顆粒能顯著減輕胃脘痛患者的疼痛程度，減少疼痛發(fā)作次數(shù)，縮短疼痛持續(xù)時(shí)間，提升總體療效；安全性方面，良附丸中藥配方顆粒引起的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于其飲片湯劑。本研究為綜合評(píng)價(jià)良附丸中藥配方顆粒與其飲片湯劑的臨床療效和安全性的差異提供了有力的證據(jù)支撐。

A.痊愈率；B.總有效率A.cure rate;B.total effective rate圖9 胃脘痛患者痊愈率和總有效率的Egger’s檢驗(yàn)圖Fig 9 Egger’s examination chart of cure rate and total effective rate in patients with epigastric pain

但目前缺少良附丸中藥配方顆粒與其飲片湯劑中有效成分、指標(biāo)性成分如高良姜素、α-香附酮的含量差異研究，對(duì)于兩者指紋圖譜的差異研究也非常少。由于中藥配方顆粒的藥材來(lái)源、飲片炮制(如輔料、工藝等)、顆粒制備工藝(如輔料品種、用量等)以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等不同，不同廠家的同一單味藥材的配方顆粒質(zhì)量難以相同，這也將導(dǎo)致合用后的療效和安全性差異顯著[21-22]。2021年1月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》，該法規(guī)為良附丸等中藥配方顆粒提供了質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，有利于中藥配方顆粒質(zhì)量一致性。

本研究的局限性：首先，納入的11項(xiàng)研究中，僅5項(xiàng)報(bào)告了隨機(jī)分配方法(3項(xiàng)為隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)為簡(jiǎn)單隨機(jī)法，1項(xiàng)為電腦隨機(jī)法)，另6項(xiàng)研究未說(shuō)明隨機(jī)分配的具體方法；其次，在評(píng)價(jià)緩解胃脘痛方面，Meta分析結(jié)果的異質(zhì)性來(lái)源仍不清楚；最后，11項(xiàng)研究納入的患者均來(lái)自我國(guó)。

綜上所述，盡管存在上述局限性，但本研究對(duì)評(píng)估良附丸中藥配方顆粒與其飲片湯劑治療胃脘痛患者的臨床療效和安全性具有重要意義。良附丸中藥配方顆粒能顯著提升胃脘痛患者的短期療效，緩解疼痛，并減少不良反應(yīng)。為進(jìn)一步分析良附丸中藥配方顆粒對(duì)胃脘痛患者療效和安全性的影響，需開展更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT。