齊瀟蕾

首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院 北京市石景山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 100043

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見慢性、全身性的自身免疫性疾病[1]，病理改變多為關(guān)節(jié)滑膜炎性改變、血管翳的形成等造成關(guān)節(jié)軟骨以及骨破壞，具有較高的致殘率[2]。RA可發(fā)生于任何年齡段，發(fā)病的高峰期在30～65歲，隨著年齡增加發(fā)病率也逐漸上升，其中≥60歲的患者約占全部患者的22%，這一類患者在臨床上統(tǒng)稱為老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(EORA)患者[3-4]。EORA患者因本身身體機(jī)能已在逐漸衰退，加上RA疾病因素影響，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。在早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療可完全控制病情。在臨床上常局限于糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥以及甲氨蝶呤等藥物治療，上述傳統(tǒng)治療方案對(duì)EORA患者的治療效果欠佳[5]。目前發(fā)現(xiàn)了一種新型的Janus激酶抑制劑——托法替布，對(duì)難治性的RA具有較高的療效與安全性，能降低滑膜炎癥反應(yīng)，有效阻斷炎性因子的信號(hào)傳遞[6-7]?；诖耍疚膶?duì)EORA患者采用來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合托法替布的治療方案，為臨床RA的優(yōu)化治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院風(fēng)濕免疫科2019年12月—2021年10月治療的94例老年RA患者作為觀察對(duì)象，采取隨機(jī)信封法將患者分為對(duì)照組和研究組，各48例。其中對(duì)照組中男21例，女27例；年齡60～79歲，平均年齡(69.02±5.12)歲；關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙分級(jí)：Ⅱ級(jí)23例、Ⅲ級(jí)25例；病程2～7年，平均病程(4.67±1.65)年。研究組中男20例，女28例；年齡61～81歲，平均年齡(70.11±5.01)歲；關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙分級(jí)：Ⅱ級(jí)20例、Ⅲ級(jí)28例；病程2～7年，平均病程(4.28±1.58)年。兩組一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)RA診斷標(biāo)準(zhǔn)或2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》；(2)年齡≥60歲；(3)無相關(guān)藥物過敏史；(4)能正常認(rèn)知理解能力，服從性較好；(5)患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肝、腎功能異常疾??；(2)合并胃腸疾??；(3)有嚴(yán)重免疫缺陷病或感染性疾??；(4)精神類疾病史者；(5)惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組患者采用來氟米特及甲氨蝶呤的治療方案。其中來氟米特(福建匯天生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050175，規(guī)格：10mg/片)口服，1次/d，10mg/次；甲氨蝶呤(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5mg/片)口服,1次/周，7.5～12.5mg/次。

1.3.2 研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用托法替布的治療方案。來氟米特及甲氨蝶呤采用相同廠家及服用方法。托法替布(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193295，規(guī)格：5mg/片)口服,2次/d，5mg/次。兩組患者均不間斷用藥治療3個(gè)療程，30d為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) (1)療效評(píng)估[8]：臨床治愈：有3項(xiàng)以上改善率>70%；顯效：3項(xiàng)及以上改善率在50%～70%；有效：3項(xiàng)及以上改善率20%～49%；無效：3項(xiàng)及以上改善率<20%。改善率=治療前后數(shù)值差/治療前數(shù)值，總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)例數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。(2)炎性因子水平：檢測(cè)兩組治療前后的相關(guān)血清炎癥因子水平進(jìn)行比較，包括紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗CCP 抗體共5個(gè)指標(biāo)。(3)肝腎功能：檢測(cè)兩組治療前后的肌酐(Cr)、尿素氮(UN)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等相關(guān)肝腎功能指標(biāo)進(jìn)行比較。(4)生活質(zhì)量：利用健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)[9]對(duì)兩組治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，該量表分為8個(gè)維度，分值范圍在0～100分。分?jǐn)?shù)越高，說明生活質(zhì)量就越好。(5)不良反應(yīng)情況：統(tǒng)計(jì)記錄兩組白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、腹瀉發(fā)生情況及不良事件發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 治療后,研究組總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.800,P=0.028<0.05)。見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 兩組患者炎性因子水平比較 在治療前，兩組ESR、CRP、TNF-α、RF、抗CCP抗體等炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組上述5項(xiàng)指標(biāo)均有所下降，且觀察組上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者炎性因子水平比較

2.3 兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組Cr、UN、ALT以及AST等肝腎功能指標(biāo)水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組上述4項(xiàng)指標(biāo)均有所下降，且研究組上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者SF-36量表評(píng)分比較 治療前，兩組SF-36量表評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組SF-36量表評(píng)分均有提高，且研究組SF-36量表評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者SF-36量表評(píng)分比較分)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異(χ2=0.123，P=0.726>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

目前，RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與自身免疫、感染、遺傳、吸煙等相關(guān)，且人們一直誤解長期處于寒冷或潮濕的環(huán)境會(huì)誘發(fā)RA，但有研究顯示并無顯著相關(guān)[10]。對(duì)于RA的病因還處于探索階段，其中感染是RA發(fā)病的關(guān)鍵誘因，吸煙者患RA的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加。EORA在全部RA患者中占較大比例，約有1/3的患者在60歲后開始發(fā)病[11]，老年人對(duì)RA的疾病認(rèn)知較低，且喜歡濫用秘方、偏方等藥物耽誤疾病的治療與控制。因此為了RA患者能完全控制相關(guān)癥狀，恢復(fù)正常的生活狀態(tài)，尋找一種安全有效的RA藥物是現(xiàn)在臨床上的重點(diǎn)課題。目前常用的藥物一般為免疫抑制劑與非甾體抗炎藥等，如本文中用到的來氟米特，為人工合成的異噁唑類衍生物，主要抑制嘧啶的生物合成從而直接抑制淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖，具有較好的抗風(fēng)濕活性抗炎作用。甲氨蝶呤是一種免疫抑制劑，是目前廣泛應(yīng)用于RA的治療藥物，不僅能消炎、消腫、止痛，還能有效控制RA的病情發(fā)展以及骨質(zhì)破壞等。但上述傳統(tǒng)治療藥物[12]對(duì)RA的整體療效欠佳，且甲氨蝶呤長期使用副作用較大，會(huì)有輕微的肝腎損傷以及骨髓抑制。托法替布[13]是最新發(fā)現(xiàn)的JAK3抑制劑，可以有效抑制JAK1和JAK3的活性，對(duì)多種炎癥因子的信號(hào)傳導(dǎo)具有阻斷作用。有研究顯示托法替布對(duì)中重度類RA患者具有可觀治療效果，可改善肝腎功能，提高患者的關(guān)節(jié)功能。

本文結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，ESR、CRP、TNF-α、RF、抗CCP 抗體顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。托法替布在EORA患者中能夠有效誘導(dǎo)金屬基質(zhì)蛋白酶的形成，從而減輕控制身體的相關(guān)炎癥反應(yīng)，還能有效阻止破骨細(xì)胞的成熟與活化，對(duì)骨組織和軟骨起到良好的保護(hù)作用[14]，因此聯(lián)合托法替布能增強(qiáng)RA的治療療效，明顯緩解患者的病癥。本文結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)過治療后的肝腎功能等指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，分析原因?yàn)橥蟹ㄌ娌寄苷{(diào)節(jié)抗氧化系統(tǒng)，加強(qiáng)腎臟血液循環(huán)及代謝，緩解及對(duì)抗甲氨蝶呤藥物對(duì)患者肝腎功能的損傷。且托法替布對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)作用顯著，有利于減少肝損傷[15]。本文結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異(P>0.05)，說明托法替布聯(lián)合來氟米特、甲氨蝶呤并不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，安全可靠。

綜上所述，來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合托法替布對(duì)EORA患者具有積極影響，其治療效果顯著，可有效改善患者炎性因子、肝腎功能，且安全可靠。