周 海， 郟 琴

(上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院呼吸科， 上海 200438)

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(Extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL)是非霍奇金淋巴瘤的一種，有許多臨床表現(xiàn)，鼻腔是最常見的原發(fā)部位，其次常見于鼻咽部、腭部、皮膚、軟組織、胃腸道和睪丸，與EB病毒感染密切相關(guān)。世界衛(wèi)生組織(World health organization,WHO)淋巴造血組織腫瘤分類(2001年)將其命名為“結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型”。鼻腔以外與鼻腔內(nèi)的ENKTL患者在種族、年齡、性別及免疫表型上無明顯差異，但預(yù)后較差[1]。肺部NKTL較為少見，常被誤診為肺炎或肺部腫瘤。本研究報道1例肺部癥狀首發(fā)、合并腸道穿孔、口腔病變的NK/T細(xì)胞淋巴瘤，探討以肺部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床病理特征、免疫表型及治療和預(yù)后。

1 病例報告

患者男性，69歲，既往體健，無吸煙史。因“發(fā)熱，氣促1周”于2019年2月1日于本院急診就診。體溫最高39.0℃，伴活動后氣促。胸部CT提示左肺占位，腫瘤不能除外。診斷肺部感染，腫瘤待排，予抗感染治療兩周，體溫有所下降，但活動后胸悶、氣促較前加重，來我院就診后收入病房。體溫37.8℃，R22次/分，HR86次/分，BP110/66mmHg，神清，精神欠佳，兩肺呼吸音粗，未及干濕性啰音。淺表淋巴結(jié)未及腫大。腹軟，肝脾無腫大，雙下肢無浮腫。血常規(guī)輔助檢查白細(xì)胞16.35×109L-1，中性粒細(xì)胞92.1%，淋巴細(xì)胞4.2%，單核細(xì)胞3.7%，C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)121.2mg/L。肝腎功能正常。腫瘤標(biāo)記物檢查骨膠素211、前列腺特異性抗原(Prostate specific antigen,PSA)、癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen，CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(2-phospho-D-glycerate hydrolase，NSE)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen，SCCA)、癌抗原50(Cancer antigen 50,CA50)、甲胎蛋白(Alpha fetoprotein,AFP)均正常。入院診斷為肺占位，肺部感染。氣管鏡黏膜活檢標(biāo)本經(jīng)10%的福爾馬林固定后石蠟包埋，切片(3μm)。采用En Vision兩步法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。所有檢測靶標(biāo)均設(shè)置陰性對照。

入院后予抗感染治療(頭孢唑肟2.25g，靜滴，2次/d，西南藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格0.75g/支，批號2019010017；莫西沙星0.4g，靜滴，1次/d，南京優(yōu)科制藥有限公司，規(guī)格400mg/支，批號20180419)，患者體溫波動于37.4～37.8℃，氣促癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。2019年2月21日行PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)主支氣管內(nèi)腫塊伴阻塞性肺不張(SUVmax=4.77)，口腔左側(cè)璧腫塊可能(34mm×33mm，SUVmax=8.35)，第7頸椎及部分胸椎轉(zhuǎn)移可能(SUVmax=6.94)。2019年2月22日突發(fā)腹痛，腹部CT見腹腔少量游離氣體，急診行腹腔鏡下空腸穿孔修補(bǔ)術(shù)，未取活檢。術(shù)后仍呼吸困難，并出現(xiàn)咽痛癥狀，遂行電子氣管鏡檢查，氣管鏡下見左肺主支氣管及左下肺支氣管管壁數(shù)個圓形隆起(“串珠樣”隆起，圖1)，氣管狹窄，于黏膜隆起處行黏膜活檢，提示淋巴組織增生性病變，免疫組化發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞共同抗原(leukocyte common antigen,LCA)(+)、分化簇(Cluster of differentiation，CD)56(+)，CD3(+)，原位雜交顯示:EB病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)編碼小RNA(EBV-encoded RNA,EBER(-)，見圖2。行軟腭腫塊活檢提示淋巴組織增生性病變，免疫組化證實CD3(+)，CD2(+)，CD56(+)，穿孔素(Perforin，Perf)(個別+)，T細(xì)胞胞漿內(nèi)抗原(T cell intracellular antigen 1，TIA-1)(+)，淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子(lymphoid enhancer factor,LEF-1)(+)，CD7(+)，CD8(+)，生長因子受體結(jié)合蛋白(growth factor receptor-bound protein，GRB)(少部分+)，果蠅zeste基因增強(qiáng)子的人類同源物2(enhancer zestehomolog，EZH)(2%+)，CD43(+)，CD38(少部分+)，見圖3?；颊弑辉\斷為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤。明確診斷后先后予VP-16聯(lián)合GEMOX+L(依托泊苷聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑、左旋門冬酰胺酶)方案化療2療程，CHOP方案化療1療程。后針對鼻咽、口咽及頸部淋巴結(jié)區(qū)域行放療，50Gy/25Fx。2019年8月27日復(fù)查PET-CT證實，與2019年2月21日比較，左側(cè)口咽壁、左肺占位病變伴肺不張及骨骼(第7頸椎及部分胸椎骨)病變明顯消散，口咽壁增厚。結(jié)合病史，上述部位仍有較低腫瘤活性或淋巴瘤活性抑制改變。2019年10月12日隨訪胸部CT見左上肺楔形影消散，左主支氣管內(nèi)“串珠樣”改變消失(圖4)。

圖1 氣管鏡觀察左側(cè)主支氣管病理改變

圖2 黏膜隆起處黏膜LCA(+)、CD56(+)，CD3(+)、EBER(-)的免疫組化分析(免疫組化，200×)

圖3 軟腭腫塊CD3(+)、CD2(+)、CD56(+)、TIA-1(+)、LEF-1(+)、CD7(+)、CD8(+)、CD43(+)的免疫組化分析(免疫組化，200×)

圖4 不同時期胸部CT檢查結(jié)果

A為2019年2月21日胸部CT左肺主支氣管內(nèi)可見串珠樣改變，B為2019年2月21日胸部CT可見左上肺楔形實變影，C為2019年10月12日胸部CT可見治療后左肺主支氣管內(nèi)串珠樣改變消失，D為2019年10月12日胸部CT可見治療后左上肺楔形實變影消散。

2 討 論

肺部非霍奇金淋巴瘤比較少見，約占肺部惡性腫瘤的0.5-1%[2]。大部分為成熟的B細(xì)胞淋巴瘤，以肺黏膜組織相關(guān)性淋巴瘤最多見，一般進(jìn)展緩慢，患者預(yù)后較好。肺NK/T細(xì)胞淋巴瘤非常罕見，惡性程度高，患者預(yù)后差[3]。肺部淋巴瘤病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有報道稱可能與長期的慢性刺激導(dǎo)致的免疫反應(yīng)和基因突變有關(guān)，如吸煙、感染、自身免疫性疾病等[4]。

在PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫以“primary pulmonary NK/T cell lymphoma” 為檢索詞對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。自1990年至2019年10月，國內(nèi)外共報道16例，亞洲病例明顯多于歐美地區(qū)，其中美國3例，日本2例，韓國1例，中國大陸8例，中國臺灣2例。年齡范圍20-83歲，中位年齡50.81歲，男性略多于女性，男女比例為9∶7?；颊叩闹饕R床癥狀為發(fā)熱(75%)、咳嗽(62.5%)、呼吸困難(37.5%)、咯血(6.25%)、盜汗(6.25%)等。胸部CT檢查大部分變現(xiàn)為肺部實變影、腫塊和肺結(jié)節(jié)，個別表現(xiàn)為肺部絮狀影和胸腔積液，僅1例出現(xiàn)縱膈淋巴結(jié)腫大[5]。大部分患者在短期內(nèi)死亡，生存期最短的患者于發(fā)病1周后死亡[6]，生存期最長的患者隨訪1年后仍存活[7]。

肺NK/T細(xì)胞淋巴瘤的胸部CT表現(xiàn)并無明顯特異性，常表現(xiàn)為以下三種類型：腫塊結(jié)節(jié)型(單發(fā)或多發(fā))、間質(zhì)型(彌漫性網(wǎng)狀改變)和肺炎型(炎性滲出樣改變)[2]。部分患者可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少及乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)增高，均無特異性。因此，肺NK/T細(xì)胞淋巴瘤最終仍然依靠病理組織學(xué)檢查。文獻(xiàn)資料顯示，既往大部分病例為肺活檢明確診斷，包括經(jīng)電子氣管鏡下肺活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢及外科手術(shù)活檢，僅1例依靠胸腔積液診斷[3]。此外有3例患者雖經(jīng)肺活檢檢查仍未明確，最終依靠尸檢病理明確，所以對診斷不明的患者反復(fù)活檢也是必要的。本例患者是首先通過電子氣管鏡下活檢診斷，后口腔組織活檢也支持該診斷。肺NK/T細(xì)胞淋巴瘤典型形態(tài)學(xué)改變是腫瘤細(xì)胞在支氣管黏膜或肺實質(zhì)內(nèi)以血管為中心破壞血管，呈彌漫性、浸潤性生長伴有凝固性壞死和凋亡小體?？梢娦×馨图?xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和組織細(xì)胞。免疫組化中腫瘤細(xì)胞CD2、CD3ε、CD56、EBER、細(xì)胞毒性標(biāo)記(穿孔素、顆粒酶B等)陽性，還常有CD7、CD8陽性[8]。本例患者中CD3ε、CD56、CD7、CD8均為陽性。

肺NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者如出現(xiàn)快速增大的腫塊和EBER(+)，常提示預(yù)后不良。最佳的治療方案目前還沒有定論，大部分的患者接受了CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)方案的治療。本例患者經(jīng)全身經(jīng)脈化療后肺部陰影完全消失，治療有效。但有報道稱，由于P-糖蛋白存在所致藥物抵抗，使肺ENKTL對化療敏感性不高[9]，患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，最常見的部位是皮膚及皮下組織[10]。近年來，有報道稱對于ENKTL，包含左旋天冬醋胺酸酶的化療方案，要優(yōu)于CHOP方案[11]。亦有指南推薦，鑒于ENKTL的不良預(yù)后，可以在誘導(dǎo)化療達(dá)到完全緩解后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植[12]。

肺NK/T細(xì)胞淋巴瘤臨床表現(xiàn)不典型，診斷困難，且病情發(fā)展快，預(yù)后差，正確的診斷和及時的治療對患者十分重要。一旦延誤診斷和治療可能會導(dǎo)致患者短期內(nèi)死亡。因此，在臨床上出現(xiàn)難以控制的肺炎且抗生素治療無效，同時伴肺部陰影或結(jié)節(jié)增長迅速的情況時，需與本病鑒別，應(yīng)盡早行病理組織學(xué)檢查。