陳松茂 葉烈夫

1)福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院 福州 350004;2)福建省立醫(yī)院泌尿外科 福州 350004

Xp11.2易位/TFE3 基因融合相關(guān)性腎癌(Xp11.2腎細(xì)胞癌)臨床比較少見，目前國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)與其他類型腎癌不易區(qū)分?；仡?012年至今收治的14例患者的臨床資料結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，從臨床表現(xiàn)、病理特征、影像學(xué)改變及治療預(yù)后等方面進(jìn)行探討總結(jié)。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2012-12—2019-12福建省立醫(yī)院及省立南院泌尿外科診治的Xp11.2腎細(xì)胞癌患者14例的臨床資料。男8 例，女6例；年齡32歲(范圍：14～69歲)。右側(cè)6例，左側(cè)8例，腫瘤最大徑平均值6.3 cm(范圍：2.5～17 cm)。根據(jù)腎癌TNM分期，7例T1N0M0，1例T1N1M0，5例T2N0M0，1例T2N1M0。14例患者均接受手術(shù)治療。腹膜后鏡下腎部分切除術(shù)1例，腎根治性切除術(shù)5例；開放腎部分切除術(shù)2例，經(jīng)腹膜后腎根治術(shù)3例，經(jīng)腹腔腎根治術(shù)1例。腹腔鏡中轉(zhuǎn)開放腎根治性切除1例，中轉(zhuǎn)開放腎部分切除1例。

1.2影像學(xué)資料術(shù)前行泌尿系CT平掃加增強(qiáng)檢查患者12例，發(fā)現(xiàn)平掃時(shí)病灶呈混雜密度，等或稍高密度影。3例病灶見斑片狀稍高密度影(圖1A)，3例病灶呈囊實(shí)性(圖2)，1例合并鈣化(圖3)，強(qiáng)化掃描呈不均勻強(qiáng)化，動(dòng)脈期強(qiáng)化程度低于腎皮質(zhì)，壞死區(qū)不強(qiáng)化(圖1B、C)。術(shù)前行MRI檢查4例，發(fā)現(xiàn)MRI呈長或等T1、長T2信號(hào)，強(qiáng)化后呈輕中度不均勻強(qiáng)化(圖4B、C，圖5)。DWI高信號(hào)，ADC低信號(hào)。1例病灶內(nèi)出現(xiàn)斑片狀短T1、短或更長T2(圖4A)。

圖1 圖A CT平掃可見右腎腫瘤內(nèi)部斑片狀高密度影，圖B、C增強(qiáng)掃描右側(cè)腎腫瘤呈現(xiàn)不均勻強(qiáng)化，動(dòng)脈期強(qiáng)化程度低于腎皮質(zhì)。

圖2 右腎下極腫瘤呈囊實(shí)性改變

圖4 圖A MRI T1加權(quán)相見左腎腫瘤內(nèi)斑片狀改變，圖B、C顯示增強(qiáng)掃描后動(dòng)脈期及靜脈期病灶呈不均勻強(qiáng)化

圖5 右腎腫瘤MRI T2加權(quán)相

2 結(jié)果

2.1病理結(jié)果14例患者術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果均為Xp11.2腎細(xì)胞癌。10例標(biāo)本切面呈灰白或灰黃色，1例呈灰褐色，3例呈五彩狀，伴囊性變3例。免疫組化結(jié)果均提示TFE3(++～+++)(圖6)。4例行TFE-3分離探針免疫熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢查，檢測到TFE-3基因分離(圖7)。

圖6 圖A、B鏡下示透明細(xì)胞構(gòu)成乳頭狀結(jié)構(gòu)，嗜酸性顆粒胞漿的瘤細(xì)胞組成的巢狀結(jié)構(gòu)，大量胞漿透明核多少不等的嗜酸性腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞周圍邊界清楚，染色質(zhì)呈現(xiàn)囊泡狀，核仁較明顯。(HE×200)。圖C示TFE3免疫組化染色：++ (×100)，圖D示CD10免疫組化染色陽性(×100)。

圖7 分離探針免疫熒光原位雜交(FISH)監(jiān)測到TFE3基因分離

2.2治療隨訪情況14例患者均術(shù)后定期隨訪，最后隨訪時(shí)間為2019年12月。10例術(shù)后無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。4例分別于術(shù)后3、11、12、13個(gè)月發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后均行靶向治療。使用帕唑帕尼1例，治療4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)病灶較前縮??；使用舒尼替尼3例，其中2例因全身復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡，1例未進(jìn)展。

3 討論

2004年WHO首次將Xp11.2腎細(xì)胞癌列為腎癌的一種獨(dú)立亞型[1]，Xp11.2腎細(xì)胞癌與t(6；11) (p21；q12) /TFEB 基因融合相關(guān)性腎癌存在密切聯(lián)系，所以2016年WHO新版腎腫瘤分類將二者統(tǒng)稱為MIT家族異位性腎癌[2]。Xp11.2腎細(xì)胞癌比一般常見類型腎癌具有更強(qiáng)的侵襲性，國外學(xué)者分析發(fā)現(xiàn)50%～65%的病例在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ～Ⅳ期[3]。Xp11.2腎細(xì)胞癌在兒童腎細(xì)胞癌中發(fā)病率高(20.0%～75.0%)，而在成人腎細(xì)胞癌中僅占1.0%～1.6%，而且成年患者的預(yù)后更差[4-7]。女性的發(fā)病率高于男性，可能是因?yàn)樵摬』虍愇话l(fā)生在X染色體上，而女性有兩條X染色體，所以病變的概率更大，本組患者男性多于女性，考慮病例數(shù)少所致。文獻(xiàn)報(bào)道國內(nèi)單個(gè)醫(yī)療中心統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)Xp11.2腎細(xì)胞癌約占全部腎細(xì)胞癌的0.3%(6/2 000)，并認(rèn)為該類腎癌在成人中發(fā)病率被嚴(yán)重低估，原因是該病與常見的其他類型腎癌在臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)甚至常規(guī)病理HE染色等方面類似，TFE3免疫組化染色及免疫熒光雜交(FISH)沒有作為腎腫瘤的常規(guī)檢查，容易導(dǎo)致漏診[8]。

Xp11.2腎細(xì)胞癌常在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，以血尿、腹痛、腹部包塊三聯(lián)征為主訴就診的患者很少，常為體檢發(fā)現(xiàn)腎臟占位，臨床表現(xiàn)與常見其他類型腎細(xì)胞癌類似，缺乏特異性臨床表現(xiàn)。Xp11.2腎細(xì)胞癌超聲下主要表現(xiàn)為腎臟腫物，難以與其他類型腎細(xì)胞癌或部分良性腎腫瘤(乏脂肪性錯(cuò)構(gòu)瘤、嗜酸性細(xì)胞瘤等)相鑒別。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT及MRI檢查發(fā)現(xiàn)該類腎癌多發(fā)生在腎髓質(zhì)，常伴有鈣化及囊性壞死灶。CT平掃常呈等密度或稍高密度，有學(xué)者[9]認(rèn)為平掃高密度為瘤內(nèi)出血所致。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)時(shí)強(qiáng)化程度較弱，明顯弱于腎透明細(xì)胞癌，但與嫌色細(xì)胞癌及乳頭狀癌等強(qiáng)化弱的腎細(xì)胞癌亞型不容易鑒別。本組患者CT平掃發(fā)現(xiàn)腫物呈混雜密度，等或稍高密度影，常伴有斑片狀高密度影的鈣化灶，部分病灶呈囊實(shí)性，1例因呈腫瘤明顯囊性變術(shù)前誤診為囊性腎瘤。本組病例CT掃描呈現(xiàn)不均勻強(qiáng)化，強(qiáng)化程度稍弱，動(dòng)脈期強(qiáng)化程度低于腎皮質(zhì)，部分壞死區(qū)不強(qiáng)化，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。Kato H等[9]認(rèn)為Xp11.2腎細(xì)胞癌的影像表現(xiàn)與乳頭狀腎細(xì)胞癌相似，難以鑒別；但乳頭狀腎癌CT平掃常呈現(xiàn)均勻密度，而Xp11.2異位性腎癌CT平掃常呈混雜密度，可見到斑片狀高密度，可作為二者鑒別的方法。Chen X等[10]對(duì)比21例Xp11.2腎細(xì)胞癌影像學(xué)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)大部分發(fā)生在腎髓質(zhì)(90.8%)，少部分發(fā)生在腎皮質(zhì)(9.5%)，部分可出現(xiàn)鈣化(23.8%)。有學(xué)者[11]研究發(fā)現(xiàn)在MRI上T1加權(quán)相上為等信號(hào)，T2加權(quán)相上為混合信號(hào)或者低信號(hào)(可區(qū)別T2高信號(hào)的腎透明細(xì)胞癌、囊性腎癌及腎囊腫等)，增強(qiáng)后呈不均勻增強(qiáng)，彌散相呈高信號(hào)，可發(fā)現(xiàn)壞死及囊性改變。本組患者4例術(shù)前行MRI檢查提示長T1長T2信號(hào)，強(qiáng)化后呈輕中度不均勻強(qiáng)化。DWI高信號(hào)，ADC低信號(hào)，與近期相關(guān)報(bào)道相似。相較其他常見腎癌亞型，Xp11.2腎細(xì)胞癌中淋巴結(jié)及器官轉(zhuǎn)移更為常見，經(jīng)常轉(zhuǎn)移的部位包括肺、肝，以及腹膜后淋巴結(jié)等，其中腹膜后淋巴結(jié)為最常見轉(zhuǎn)移部位[12-13]。

Xp11.2腎細(xì)胞癌具有腎透明細(xì)胞癌和乳頭狀細(xì)胞癌混合的組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)，所以容易誤診為透明細(xì)胞癌或乳頭狀細(xì)胞癌。鄒泓等[14]收集116例腎上皮性腫瘤的病理資料，發(fā)現(xiàn)有10 例Xp11.2腎細(xì)胞癌的原診斷均為“透明細(xì)胞癌” 或“乳頭狀腎細(xì)胞癌”。He J等[15]的研究中也有16例Xp11.2腎細(xì)胞癌被診斷為“透明細(xì)胞癌”、“乳頭狀細(xì)胞癌”及“未分化癌”。

Xp11.2腎細(xì)胞癌的主要特征是在X染色體短臂上的TFE3基因發(fā)生斷裂，并與相對(duì)應(yīng)的基因發(fā)生了平衡易位而形成新的TFE3融合基因，新融合的TFE3基因表達(dá)量較前明顯升高，從而使TFE3蛋白在腫瘤組織中增多，這種明顯增多的 TFE3 蛋白會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)，促進(jìn)腫瘤形成。因此，TFE3蛋白免疫組化的方法常被作為Xp11.2腎細(xì)胞癌診斷的重要方法[4]。Argani 等[16]研究發(fā)現(xiàn)利用免疫組化檢測TFE3蛋白的高表達(dá)對(duì)Xp11.2腎細(xì)胞癌診斷的敏感性及特異性分別高達(dá)97.5%、99.6%。目前也有新的觀點(diǎn)認(rèn)為TFE3免疫組化檢法假陽性率及假陰性率偏高，TFE3裂解免疫熒光(FISH)法才是診斷Xp11.2腎細(xì)胞癌的最佳方法[6, 17]。

目前證實(shí)放療及化療對(duì)Xp11.2腎細(xì)胞癌無效，干擾素(INF-a)及白介素(IL-2)也無明顯效果，尚缺乏明確有效的治療方案。對(duì)于早期腫瘤，普遍建議行手術(shù)治療，可根據(jù)患者身體情況及腫瘤位置行根治性腎切除術(shù)或保留腎單位腎部分切除術(shù)，大部分患者可獲治愈。Xp11.2腎細(xì)胞癌侵襲性很強(qiáng)，被發(fā)現(xiàn)時(shí)多已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。對(duì)相對(duì)晚期的患者可使用血管內(nèi)皮生長因子抑制劑(VEGF-R)進(jìn)行靶向治療，目前證實(shí)舒尼替尼、索拉菲尼等多個(gè)血管內(nèi)皮生長因子抑制劑可能有效。一項(xiàng)回顧性研究對(duì)接受VEGF-R靶向治療的15例Xp11.2腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)緩解率為20%，其中7例疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)；該研究還對(duì)比使用舒尼替尼與其他VEGF-R靶向藥物的生存曲線，發(fā)現(xiàn)PFS及OS無差別，但由于樣本量少，該結(jié)論是否正確還有待進(jìn)一步研究[18]。mTOR抑制劑可作為血管內(nèi)皮生長因子抑制劑治療失敗后的二線方案，國外學(xué)者報(bào)道1例該病患者接受舒尼替尼治療失敗后使用依維莫司治療并取得長達(dá)25個(gè)月的部分緩解[19]。本組患者4例分別于術(shù)后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后均行靶向治療。1例使用帕唑帕尼，治療4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)病灶較前縮?。?例使用舒尼替尼，其中2例因全身復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡，1例未進(jìn)展。Chang K等[20]研究36例Xp11.2腎細(xì)胞癌病例發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)陽性率為25%，并認(rèn)為PD-1/PD-L1抑制劑可能是潛在的新的治療方案。

Xp11.2腎細(xì)胞癌發(fā)病率低，相對(duì)罕見，目前尚無成熟治療方案，治療方法多參考于常見腎細(xì)胞癌的治療方案。血管內(nèi)皮生長因子抑制劑及mTOR抑制劑證實(shí)有效，PD-1/PD-L1抑制劑可能是一種新的治療方案，目前的研究結(jié)果大多是基于小規(guī)模臨床病例報(bào)道，缺乏RCT實(shí)驗(yàn)等較強(qiáng)依據(jù)，對(duì)Xp11.2腎細(xì)胞癌還需要更多的研究。