王 平，徐作軍，徐凱峰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 疑難重癥及罕見病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100730)

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)是一種罕見常染色體顯性遺傳病，由TSC1或TSC2功能缺失性突變引起[1],以多系統(tǒng)錯(cuò)構(gòu)瘤和發(fā)育不良病變?yōu)樘卣?。但不同個(gè)體間表型差異很大，不到1/3患者出現(xiàn)癲癇、精神發(fā)育遲滯和面部血管纖維瘤典型診斷三聯(lián)征或具有家族史[2-3]，因而極易誤診和漏診。TSC肺部受累可表現(xiàn)為彌漫囊狀影，也可出現(xiàn)多發(fā)小結(jié)節(jié)影，但兩者同時(shí)出現(xiàn)少見，臨床發(fā)生率尚不清楚。另一方面，肺多發(fā)囊狀影或多發(fā)小結(jié)節(jié)影可見于多種肺部疾病，不具有特異性。因此本文通過報(bào)道1例以雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)和散在囊狀影為首發(fā)表現(xiàn)的TSC患者，以提高對(duì)肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)囊性病變罕見原因的鑒別診斷能力和對(duì)TSC非典型表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 病史及體格檢查

患者,女，49歲，主因“發(fā)現(xiàn)肺部彌漫結(jié)節(jié)及囊性改變1年”入院。患者1年前體檢行胸部CT(computed temography)檢查發(fā)現(xiàn)兩肺呈彌漫磨玻璃樣，多發(fā)小囊狀影和小結(jié)節(jié)影，無不適癥狀，未進(jìn)一步診治。1月前復(fù)查胸CT：兩肺彌漫磨玻璃密度小結(jié)節(jié)，兩肺彌漫性磨玻璃影并多發(fā)肺大泡，左心室見低密度灶，雙腎多發(fā)結(jié)節(jié)占位, 肝囊腫，肝左葉低密度灶,雙側(cè)鎖骨、肋骨、多個(gè)椎體內(nèi)高密度結(jié)節(jié)；查抗可溶性核抗原抗體：抗SSA(Sj?gren syndrome A)抗體、抗Ro-52陽性; 電子支氣管鏡鏡下未見異常，支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)細(xì)菌及分枝桿菌涂片和培養(yǎng)陰性、未找到異型細(xì)胞；腹腔B超：雙腎囊腫、肝左葉血管瘤可能；心臟超聲：心尖部條索樣強(qiáng)回聲，考慮肌束鈣化，為進(jìn)一步診治收入北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科病房?；疾∫詠?，患者無口眼干癥狀，睡眠飲食好，二便無異常，體重?zé)o變化。既往：2000年因子宮內(nèi)膜異位癥行子宮全切術(shù)；2005年因一過性下肢麻木診斷先天性脊柱栓系，隱性脊柱裂，骶骨內(nèi)囊腫；2014年診斷高血壓病。個(gè)人史、家族史、月經(jīng)婚育史無殊。入院體檢：心肺腹未查及異常體征，四肢及軀干皮膚可見散在小點(diǎn)片狀色素脫失斑(圖1)。

圖1 患者皮膚色素脫失斑Fig 1 Numerous hypopigmented macules on the skin of the patient

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)、肝腎功、尿常規(guī)、便常規(guī)正常；血沉、C-反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、免疫球蛋白A、血輕鏈KAP+輕鏈LAM、血清蛋白電泳、血免疫固定電泳均正常；抗核抗體譜:抗Ro 52抗體強(qiáng)陽性、抗SSA抗體陽性，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陰性；血糖鏈抗原199:39 U/mL、糖鏈抗原242:25 U/mL、甲胎蛋白正常；查胸腹盆增強(qiáng)CT：雙肺多發(fā)磨玻璃密度小結(jié)節(jié)影及散在囊狀低密度影,雙肺彌漫磨玻璃影(圖2A，B)；左心室心尖區(qū)小圓形脂性低密度灶(圖2C)；肝內(nèi)多發(fā)小低密度灶，雙腎多發(fā)結(jié)節(jié)占位，形態(tài)、分布、密度及強(qiáng)化方式各異(圖2D)；胸椎、腰椎、骶椎、髂骨、肋骨、胸骨、鎖骨多發(fā)點(diǎn)狀高密度影(圖2E)；超聲心動(dòng)圖：左室心尖部可疑團(tuán)塊影；頭常規(guī)磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)平掃未見明顯異常；腰椎MRI示脊髓栓系可能，諸腰椎信號(hào)不均，多發(fā)斑點(diǎn)、小結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)，骶管囊腫；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positive emission computed tomography,PET)：雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)、囊性病變，心臟多發(fā)混雜密度影，肝內(nèi)散在小結(jié)節(jié)，均未見異常代謝增高；雙腎多發(fā)結(jié)節(jié)，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值16.7，伴或不伴代謝增高(圖2F)，全身多發(fā)成骨病灶，放射性分布欠均勻，以上病變均不除外惡性病變；頭顱MRI未見異常；眼科檢查存在干眼癥，口腔科檢查口腔唾液流率、腮腺造影正常, 唇腺活檢病理：間質(zhì)及導(dǎo)管周可見散在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，未見明確淋巴細(xì)胞灶；氣管鏡鏡下未見異常，BALF細(xì)胞分類: 細(xì)胞總數(shù) 15.4×106個(gè),吞噬細(xì)胞 96%，淋巴細(xì)胞 3%，嗜中性粒細(xì)胞 1%，嗜酸性白細(xì)胞 0%，BALF細(xì)菌、真菌、分枝桿菌涂片及培養(yǎng)均陰性。行腎高代謝結(jié)節(jié)經(jīng)皮穿刺活檢，組織病理示血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)。再次對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)查體但未見血管纖維瘤、鯊魚革斑、前額棕色纖維斑和甲周纖維瘤等體征。外周血全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)患者TSC2外顯子區(qū)存在一雜合缺失突變(c.1283_1285delCCT)，導(dǎo)致氨基酸改變(p.S248del)。血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子D：1 532 ng/mL。本研究通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)JS-1323)，患者簽署相關(guān)知情同意書。

A,B.chest and abdominal enhanced CT showed: multiple thin-walled cysts, diffuse ground glass opacity nodules, and patchy ground glass opacities in lung window; C.small round fatty low-density focus at the apex of left ventricle in mediastinal window；D.multiple masses in both kidneys；E.multiple high-density foci in vertebrae in bone window indicated by the arrow；F.positron emission computed tomography(PET-CT) showed multiple high metabolic masses in both kidneys indicated by the arrow

1.3 診斷、治療及轉(zhuǎn)歸

根據(jù)TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],患者符合兩條主要標(biāo)準(zhǔn)：1)皮膚色素脫失斑(≥3)；2)腎血管平滑肌脂肪瘤(≥3)，且具有致病性TSC2突變，可明確診斷為TSC。予西羅莫司片1 mg/d口服。治療1年后復(fù)查雙肺彌漫結(jié)節(jié)及磨玻璃影較前減少縮小(圖3A,B)，雙肺囊狀影、雙腎錯(cuò)構(gòu)瘤、心臟和骨病灶穩(wěn)定。

Chest CT at one year after treatment (A and B) showed reduction in ground glass opacity nodules and ground glass opacities, but no change in cysts

2 討論

肺多發(fā)結(jié)節(jié)和囊性病變的常見病因包括肺朗格罕組織細(xì)胞增生癥、惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移、干燥綜合征、淀粉樣變、慢性過敏性肺炎等。該患者雖然有干燥綜合征相關(guān)抗體陽性，但僅有干眼癥，無口干燥癥，唇腺活檢陰性，不能診斷干燥綜合征。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像結(jié)果提示惡性病變，然而最終組織病理結(jié)果提示了以多系統(tǒng)錯(cuò)構(gòu)瘤形成為特征的罕見系統(tǒng)性疾病TSC的可能性。該患者無家族史和TSC診斷三聯(lián)征，肺部影像無特征性，腎臟占位因?yàn)橛跋裆先狈χ久芏纫着c腎臟惡性腫瘤混淆，極具迷惑性。

1%～3%的TSC患者出現(xiàn)肺淋巴管肌瘤病(ly-mphangioleiomyomatosis, LAM)。胸CT特征表現(xiàn)為雙肺彌漫分布均一薄壁圓形囊樣影，但也可出現(xiàn)數(shù)個(gè)(≤10個(gè))散在分布大小不一薄壁囊狀影不典型表現(xiàn)[5]，測(cè)定血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子D有助于LAM診斷。肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)影是TSC另一少見肺部表現(xiàn)，組織病理為肺泡II型上皮細(xì)胞結(jié)節(jié)狀增殖[6]，又稱為多灶性小結(jié)節(jié)型肺泡細(xì)胞增生(multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH)。約90%TSC患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，但本例患者并未出現(xiàn)。約80%以上患者在20歲前出現(xiàn)腎AML，腎占位中含有脂肪密度有助于與其他腎臟腫瘤鑒別，然而乏脂肪AML也并不少見[7]。

TSC1或TSC2功能失活突變導(dǎo)致哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路異常活化從而導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖是TSC發(fā)病分子基礎(chǔ)[8]。對(duì)于AML≥3 cm、TSC繼發(fā)LAM出現(xiàn)中重度通氣功能障礙或進(jìn)展較快者指南推薦應(yīng)用哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑治療[9]。MMPH通常進(jìn)展慢[10], 尚未見有mTOR蛋白抑制劑對(duì)MMPH治療的報(bào)道，目前僅有1例報(bào)道m(xù)TOR治療后肺內(nèi)彌漫磨玻璃影小結(jié)節(jié)好轉(zhuǎn)[11]，本例患者也觀察到相似的治療反應(yīng)。

成人多發(fā)囊性肺疾病和多結(jié)節(jié)肺病鑒別診斷應(yīng)考慮TSC，深入認(rèn)識(shí)TSC各系統(tǒng)典型及非典型表現(xiàn)對(duì)早診斷早治療TSC至關(guān)重要。