張 凱，劉培培，饒石磊，王 琦，岳 愷，王 旸，楊 崢，張 松

三維適形放射治療(three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)已被廣泛用于治療PLC患者[1-3]。對(duì)于局限于肝內(nèi)不能切除的PLC患者，行肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合3DCRT治療是有效的降期轉(zhuǎn)化治療方法[4]。研究顯示，腫瘤體積是影響惡性腫瘤患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，但關(guān)于大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)是否會(huì)對(duì)PLC患者預(yù)后產(chǎn)生影響需要進(jìn)一步明確[5]。本研究采用3DCRT治療不同GTV的PLC患者，觀察了療效及血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、甲胎蛋白異質(zhì)體L3(alpha-fetoprotein heterogeneity L3，AFP-L3)、高爾基體糖蛋白73(Golgi protein 73，GP73)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)水平變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2020年12月我院收治的PLC患者75例，男49例，女26例；年齡為35～68歲，平均年齡為(56.1±8.5)歲。診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[6]標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)穿刺組織病理學(xué)檢查診斷膽管細(xì)胞癌6例，肝細(xì)胞癌69例。肝功能Child-Pugh A級(jí)63例，B級(jí)12例。TNM Ⅱb期25例，Ⅲa期31例，Ⅲb期19例。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重的其它器官疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫功能缺陷性疾病、其他類(lèi)型惡性腫瘤、Child-Pugh C級(jí)、腫瘤肝外轉(zhuǎn)移、門(mén)靜脈血栓/癌栓形成或門(mén)靜脈主干完全阻塞且無(wú)側(cè)支循環(huán)形成。根據(jù)GTV的不同，分為A組(<125 cm3)20例、B組(126～999 cm3)37例和C組(>1000 cm3)18例，三組一般資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 使用瑞典ELEKTA公司生產(chǎn)的立體定向體部X射線(xiàn)放射治療系統(tǒng)(Precise直線(xiàn)加速器)行3DCRT治療。患者取仰臥位，雙前臂交叉置于頭部上方，體架上標(biāo)記位置并囑患者平靜呼吸，行CT掃描。以氣管隆突平面至肝臟下緣為掃描范圍，將數(shù)據(jù)傳輸至治療計(jì)劃定制系統(tǒng)，應(yīng)用圖像重建技術(shù)計(jì)算臨床靶體積和腫瘤體積等參數(shù)。將臨床靶體積向3個(gè)維度分別外擴(kuò)4～6 mm為治療靶區(qū)。對(duì)其他正常器官和鄰近器官，照射劑量不超過(guò)其耐受劑量。選擇5～8個(gè)非共面照射野，總劑量為50～60 Gy，3～5 Gy，3次/w，治療4～6 w。在治療結(jié)束后，采用電話(huà)或門(mén)診復(fù)診方法隨訪12 m，以死亡或失訪為隨訪的終點(diǎn)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 在治療前和治療結(jié)束后4 w，行腹部三維CT重建評(píng)定GTV。使用PHILIPS Ingenuity 64排CT機(jī)，先行腹部CT平掃和增強(qiáng)掃描，應(yīng)用醫(yī)學(xué)圖像分析軟件(Myrian XP Liver，法國(guó)Intrasense 公司) 生成肝臟三維重建模型，計(jì)算時(shí)包括膽道結(jié)構(gòu)但不包括肝下腔靜脈、膽囊和肝內(nèi)血管結(jié)構(gòu)的主要分支，由圖像分析軟件自動(dòng)計(jì)算GTV。參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1)評(píng)估療效[7]?？陀^緩解率(objective remission rate，ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%

1.4 血清指標(biāo)檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)血清AFP、AFP-L3、GP73、VEGF和MMP水平(上海研謹(jǐn)生物科技有限公司)。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0(National Cancer Institute-Common terminology criteria for adverse events 3.0, NCI-CTC 3.0)[8]統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 三組近期療效比較 在治療后4 w末，A組ORR顯著高于C組(P<0.05)，而A組與B組之間或B組與C組之間ORR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 三組近期療效[n(%)]比較

2.2 三組血清指標(biāo)比較 在治療后4 w末，A組血清AFP、AFP-L3、GP73、VEGF和MMP水平顯著低于B組或C組(P<0.05)，而B(niǎo)組上述血清指標(biāo)顯著低于C組(P<0.05，表2)。

表2 三組血清指標(biāo)比較

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高和放射性肝損傷發(fā)生率顯著低于C組(P<0.05)，而A組與B組之間和B組與C組之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 三組不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]比較

2.4 三組生存率比較 在隨訪期間，A組失訪2例，B組失訪3例，C組失訪1例。A組死亡5例，其中1例因消化道出血死亡、4例因肝衰竭死亡；B組死亡16例，其中3例因消化道出血死亡、11例因肝衰竭死亡、2例因肺轉(zhuǎn)移死亡；C組死亡10例，其中2例因消化道出血死亡、7例因肝衰竭死亡、1例因肺轉(zhuǎn)移死亡。A組、B組和C組1 a累積生存率分別為72.2%(13/18)、52.9%(18/34)和41.2%(7/17)，其中A組1 a累積生存率顯著高于C組(Log-rankx2=4.813，P=0.028)，而A組與B組之間和B組與C組之間1 a累積生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankx2=1.890，P=0.169；x2=1.467，P=0.226)。

圖1 三組Kaplan-Meier生存分析曲線(xiàn)

3 討論

目前，手術(shù)是治療PLC患者的主要根治性手段，但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較高，且已成為影響療效的主要因素[7-9]。隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷發(fā)展，放療對(duì)于PLC患者治療的安全性和有效性已得到廣泛的證實(shí)，尤其是3DCRT治療，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究已肯定了其治療PLC患者的臨床效果，認(rèn)為采用立體定向等關(guān)鍵技術(shù)，實(shí)施共面和非共面多弧照射，能確保放射高劑量區(qū)的空間分布與腫瘤形態(tài)保持一致，高效控制病灶，改善患者預(yù)后[10-12]。

有研究顯示，大體腫瘤體積可評(píng)估癌癥患者放療后的療效[13]。還有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積是立體定向放射治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移后局部控制的預(yù)測(cè)因素[14]，我們推測(cè)GTV在一定程度上也可預(yù)測(cè)PLC患者在3DCRT治療后的療效。當(dāng)GTV較大時(shí)，腫瘤負(fù)荷較大，并且乏氧細(xì)胞多，放療敏感性較差，故近期療效較差。當(dāng)GTV較大時(shí)，常常提示臨床分期晚且侵犯范圍廣泛，為使腫瘤完全壞死，故所需放療劑量就越高，因而損傷正常肝組織和周?chē)匾鞴俚目赡苄跃驮酱?，致使不良反?yīng)加重。但本研究中A、B組之間和B、C組之間ORR、不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，推測(cè)可能與樣本量偏小有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，在治療后4 w末，A組血清AFP、AFP-L3、GP73、VEGF、MMP水平明顯低于B、C組，而B(niǎo)組上述血清指標(biāo)亦明顯低于C組，提示針對(duì)接受3DCRT治療的PLC患者，GTV較小時(shí)更利于降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。AFP是一種糖蛋白，生理狀況下多由肝細(xì)胞和卵黃囊分泌形成，出生14 d后迅速消失，故正常人血清AFP往往低于20 ng/ml；發(fā)現(xiàn)癌變或肝臟再生時(shí)，易激活A(yù)FP，導(dǎo)致血清中的AFP水平呈異常高表達(dá)[15]。AFP-L3是臨床較為常用的PLC腫瘤標(biāo)記物，在PLC患者血清中往往呈異常高表達(dá)狀態(tài)[16]。GP73屬PLC新型血清腫瘤標(biāo)志物，主要由膽管上皮細(xì)胞分泌，通常健康機(jī)體肝細(xì)胞幾乎不表達(dá)或呈低表達(dá)狀態(tài)，發(fā)生癌變后血清中的GP73水平往往呈異常高表達(dá)，多提示肝臟儲(chǔ)備功能下降，肝損傷和肝纖維化程度加重，與抗腫瘤效果具有高度一致性[17]。VEGF作為現(xiàn)階段已知最強(qiáng)的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分裂刺激因子，可結(jié)合血管內(nèi)皮表面的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、管狀形成以及新生血管形成，在腫瘤發(fā)生及腫瘤細(xì)胞遷移過(guò)程中意義重大[18]。推測(cè)造成本結(jié)論的原因，PLC患者在接受3DCRT治療時(shí)GTV越小，預(yù)示著腫瘤細(xì)胞數(shù)量越少，所需放療劑量越低，因而對(duì)肝臟的損傷越小，且使腫瘤完全壞死的可能性越高，更利于降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，其具體機(jī)制仍有待研究。

本研究結(jié)果顯示，A組1 a累積生存率明顯高于C組，提示GTV與PLC患者3DCRT治療后生存有關(guān)，GTV越小時(shí)患者生存獲益更為明顯。腫瘤體積是局部晚期肝細(xì)胞癌患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，小體積腫瘤行大劑量放療能使患者生存獲益，而腫瘤體積較大者行高劑量照射會(huì)加重不良反應(yīng)，且并未體現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì)[19]。還有研究指出，立體定向放射治療Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后與腫瘤體積縮小有關(guān)[20]。因此，推測(cè)GTV在一定程度上可預(yù)示PLC患者放療后生存，該值越小，患者生存獲益更為顯著。