汪 娣，王秀婷，于 樂，谷潔冰，韓雪梅

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)，吉林 長春130033)

1 臨床資料

病例1：患者女性，53歲，因“反應(yīng)遲鈍1個(gè)月，加重10天”就診。家屬代訴于入院前1個(gè)月出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，情緒改變，易怒，近記憶力差；病情進(jìn)行性加重，出現(xiàn)頭暈及走路不穩(wěn)，伴嗜睡。既往右肺小細(xì)胞肺癌病史9個(gè)月，[HLX10(重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液)+依托泊苷+卡鉑]方案聯(lián)合4個(gè)周期，[HLX10]單藥方案5個(gè)周期。入院查體：生命體征平穩(wěn)，嗜睡，言語緩慢，反應(yīng)遲鈍，MOCA量表：11分，MMSE量表：12分，四肢肌力IV級，昂白氏征(+)，雙側(cè)病理征(-)，余神經(jīng)系統(tǒng)查體不配合。輔助檢查：頭部核磁共振(MRI)平掃+增強(qiáng)：雙側(cè)丘腦、海馬等或稍長T1、稍長T2、FLAIR高信號影，增強(qiáng)未見強(qiáng)化(見圖1)。腦脊液檢查：壓力120 mmH2O，白細(xì)胞計(jì)數(shù)16×106/L，白細(xì)胞分類：單核97%、多核3%，細(xì)胞學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。血清副腫瘤綜合征自身抗體譜：抗Hu抗體IgG(+)；腦脊液自身免疫性腦炎自身抗體譜(-)；血清、腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘抗體(-)，寡克隆區(qū)帶(-)，腦脊液二代測序(-)。視頻腦電圖:可見大量不規(guī)則慢波，雙側(cè)額、顳區(qū)可見大量不規(guī)則的δ波活動。余實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯異常。臨床診斷：免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)相關(guān)自身免疫性腦炎，右肺小細(xì)胞肺癌IV期(廣泛期)。治療與轉(zhuǎn)歸：大劑量激素沖擊治療并逐漸遞減；聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白(0.4 g/kg,1/日)5天。出院前患者頭暈、嗜睡及走路不穩(wěn)癥狀較前改善；復(fù)查頭顱核磁雙側(cè)丘腦、海馬病灶范圍較前縮小(見圖2)。

圖1 患者1頭部MRI平掃+增強(qiáng)圖像(雙側(cè)丘腦、海馬等或稍長T1、稍長T2、FLAIR高信號影，增強(qiáng)未見強(qiáng)化)

圖2 患者1復(fù)查頭顱MRI圖像(雙側(cè)丘腦、海馬病灶范圍較前縮小)

病例2：患者女性，71歲，因“反應(yīng)遲鈍伴言語笨拙3個(gè)月，加重1天”就診。家屬代訴于入院前3個(gè)月出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，言語減少，1天前上述癥狀加重，出現(xiàn)答非所問，吐字不清，走路不穩(wěn)，伴嗜睡。既往左肺腺癌病史3年，規(guī)律應(yīng)用抗PD-1抗體治療。入院查體：生命體征平穩(wěn)，嗜睡，意識模糊，構(gòu)音障礙，四肢肌力Ⅳ級，雙側(cè)病理征(+)，余神經(jīng)系統(tǒng)查體不配合。輔助檢查：頭部核磁共振(MRI)平掃+彌散成像(DWI)+增強(qiáng)示：腦橋、雙側(cè)枕葉、顳葉、海馬、丘腦、基底節(jié)、放射冠、額頂葉等或稍長T1、長T2、FLAIR高信號影；DWI未見異常信號；增強(qiáng)未見強(qiáng)化(見圖3)。腦脊液檢查：壓力115 mmH2O；潘氏試驗(yàn)(+)，蛋白1.80 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8×106/L；細(xì)胞學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。血清自身免疫性腦炎自身抗體譜：LGI1抗體IgG陽性1:100+；腦脊液自身免疫性腦炎自身抗體譜：LGI1抗體IgG陽性1:1+；血清副腫瘤綜合征自身抗體譜：抗Yo抗體IgG灰區(qū)(5AU)；腦脊液副腫瘤綜合征自身抗體譜(-)；血清、腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘抗體(-)，寡克隆帶(-)，腦脊液二代測序(-)。視頻腦電圖：廣泛性不規(guī)則低波幅的混合慢波活動，雙側(cè)顳區(qū)可見較多高波幅尖波、尖慢波發(fā)放。余實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯異常。臨床診斷：免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)自身免疫性腦炎，左肺腺癌。治療與轉(zhuǎn)歸：大劑量激素沖擊治療并逐漸遞減；聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白(0.4 g/kg,1/日)5天。出院前患者嗜睡及意識模糊較前改善。

圖3 患者2頭部MRI平掃+DWI+增強(qiáng)圖像(腦橋、雙側(cè)枕葉、顳葉、海馬、丘腦、基底節(jié)、放冠、額頂葉等或稍長T1、長T2、FLAIR高信號影；DWI未見異常信號；增強(qiáng)未見強(qiáng)化)

2 討論

本文報(bào)道的2例規(guī)律應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑期間出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、記憶力下降等高級神經(jīng)功能障礙的病例，均符合可能的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，完善相關(guān)檢查后診斷為免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)自身免疫性腦炎。

ICI是一種新型的腫瘤治療藥物，對黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等有顯著的臨床療效；通過阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)免疫檢查點(diǎn)通路，重新激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸現(xiàn)象，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡[2]。近來，ICI對小細(xì)胞肺癌治療的相關(guān)研究成為了新的焦點(diǎn)，有可能為小細(xì)胞肺癌患者帶來了新的希望[3]。

通常情況下，免疫檢查點(diǎn)(IC)可防止免疫系統(tǒng)過度活化，而應(yīng)用ICI后免疫系統(tǒng)過度活化，可引起免疫相關(guān)不良事件(irAE)[4]。irAE可以涉及各個(gè)器官或系統(tǒng)，其中神經(jīng)系統(tǒng)n-irAE較罕見，約占1%，但仍應(yīng)引起重視，如不盡早發(fā)現(xiàn)及治療則是致殘或致命的；在一項(xiàng)對428例患者中的系統(tǒng)評價(jià)中報(bào)告了n-irAE包括：腦炎(13%)、無菌性腦膜炎(3%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病(2%)、顱腦神經(jīng)病變(7%)、脊髓炎(2%)、吉蘭-巴雷綜合征(GBS)和其他周圍神經(jīng)病變(22%)、肌無力綜合征(14%)、肌炎(32%)和其他綜合征(中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征未明確說明)(6%)[5]。

ICI相關(guān)自身免疫性腦炎的病理生理學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步研究，目前認(rèn)為有以下幾種潛在的機(jī)制：①腫瘤和正常組織的交叉免疫反應(yīng)：ICI增強(qiáng)T細(xì)胞對抗原的活性，而T細(xì)胞可識別在腫瘤細(xì)胞和健康組織上共同表達(dá)的抗原，這與典型的副腫瘤綜合征機(jī)制相似；②免疫細(xì)胞的變化：ICI可導(dǎo)致體內(nèi)預(yù)先存在的自身抗體滴度升高，隨后識別和靶向正常組織上表達(dá)的抗原；促炎因子水平的升高也發(fā)揮重要作用；③神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征加重為n-irAE；④ICI通過補(bǔ)體依賴性或細(xì)胞依賴性的細(xì)胞毒作用直接誘導(dǎo)局部損傷；⑤特定腸道微生物與免疫系統(tǒng)的相互作用；⑥遺傳因素[6-8]。

ICI相關(guān)自身免疫性腦炎的臨床表現(xiàn)多樣化、無特異性，接受ICI治療的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作、精神行為異常，認(rèn)知功能障礙、言語功能障礙、意識水平下降等均應(yīng)考慮ICI相關(guān)自身免疫性腦炎的可能[7]。神經(jīng)影像學(xué)可無異常表現(xiàn)，神經(jīng)影像學(xué)異常多表現(xiàn)為：頭部MRI單側(cè)或雙側(cè)T2或FLAIR異常征象(除外非特異性白質(zhì)改變和卒中)或PET上的邊緣系統(tǒng)、皮質(zhì)和(或)基底節(jié)的高代謝[1]。本文中2例患者神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)符合上述神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)。也可有腦電圖異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電，或者彌漫性、多灶性分布的慢波節(jié)律。本文中2例患者視頻腦電圖結(jié)果符合上述腦電圖異常表現(xiàn)。腦脊液可提示白細(xì)胞增多(>5×106/L)；或細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性炎癥；或腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性；或抗神經(jīng)元抗體陽性[7]；本文中2例患者腦脊液結(jié)果符合自身免疫性腦炎的腦脊液特點(diǎn)。本文中兩個(gè)案例都在接受ICI治療后出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，結(jié)合影像學(xué)、腦脊液等相關(guān)檢查考慮ICI相關(guān)自身免疫性腦炎；患者有副腫瘤綜合征自身抗體陽性，認(rèn)為副腫瘤綜合征自身抗體可能是ICI引起患者自身免疫激活而誘發(fā)或者患者早期存在相關(guān)抗體，而在應(yīng)用ICI后出現(xiàn)自身免疫激活，進(jìn)而加速了自身免疫疾病的進(jìn)程，出現(xiàn)了相應(yīng)癥狀；神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征與ICI相關(guān)自身免疫性腦炎的關(guān)系尚不清晰，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)存在自身抗體(Hu抗體等)的患者接受ICI治療后可增加出現(xiàn)自身免疫性腦炎的幾率[9-11]；也有實(shí)驗(yàn)研究表明 ICI可以誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征[12]。副腫瘤綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常發(fā)生于腫瘤發(fā)現(xiàn)之前，而本文中2例患者均在應(yīng)用ICI后發(fā)生，臨床診斷更傾向于免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)自身免疫性腦炎。

接受ICI治療后出現(xiàn)非特異性神經(jīng)精神癥狀的患者，應(yīng)盡快排除中樞轉(zhuǎn)移、感染、腦血管病等因素，及早給予免疫治療。目前皮質(zhì)類固醇為n-irAE的一線治療，也可單獨(dú)或與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換；二線治療：利妥昔單抗、靜脈用環(huán)磷酰胺；長程治療：嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等[1,8,13]。本文中2例患者均通過影像學(xué)、腦脊液等方法排除相關(guān)因素后及早給予了大劑量激素沖擊治療并逐漸遞減；聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白(0.4 g/kg,1/日)5天；2例患者癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。

患者出現(xiàn)irAE通常需要暫時(shí)停用ICI，僅對最嚴(yán)重的irAE永久停用ICI，患者首次出現(xiàn)irAE后是否繼續(xù)應(yīng)用ICI治療及再次應(yīng)用ICI后是否會引起irAE復(fù)發(fā)成為了新的討論方向，有研究發(fā)現(xiàn)首次出現(xiàn)irAE 后停止 ICI治療的患者中，約有四分之一至三分之一的患者在再次使用相同 ICI后出現(xiàn)相同的 irAE，4.4% 的患者發(fā)生了不同的 irAE[14]。隨機(jī)研究表明，患有 irAE 的患者在 ICI 停藥后可能會有良好的治療效果[15-16]。因此，患有久治不愈的irAE的患者可能不建議再次使用 ICI 作為維持治療，但仍需要更多的前瞻性研究來驗(yàn)證。因出現(xiàn) irAE 而停用 ICI 后，腫瘤病情進(jìn)展的患者發(fā)現(xiàn)再次啟用ICI 可能是有益的。目前再次啟用ICI的利弊缺乏相關(guān)研究，因此在臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者病情提出個(gè)性化方案。

ICI作為新型熱門腫瘤治療藥物，因其效果顯著，越來越多的患者接受ICI治療，要注意監(jiān)測患者在應(yīng)用ICI期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，應(yīng)盡早完善相關(guān)檢查并及時(shí)治療，預(yù)防n-irAE所帶來的嚴(yán)重后果。