劉康 王薇 靳梅 龐領(lǐng)玉 孫素真

抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病有多種表型，包括視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)、脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)和腦干/皮質(zhì)腦炎，其臨床特點(diǎn)、治療反應(yīng)和預(yù)后等與經(jīng)典的多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)、水通道蛋白4(AQP4)抗體陽(yáng)性NMOSD及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變存在差異。因此，MOG抗體相關(guān)脫髓鞘疾病逐漸被認(rèn)為是一種新的獨(dú)立疾病體，稱(chēng)為MOG抗體相關(guān)疾病(MOG antibody-associated disorders，MOG-AD)。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作在MOG-AD[1]中的發(fā)生率(20%)高于MS的2.28%[2]、AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD的1%[3]，被認(rèn)為是MOG-AD的獨(dú)特特征，且MOG-AD相關(guān)的癲癇發(fā)作既可以獨(dú)立存在，也可與脫髓鞘同時(shí)或相繼出現(xiàn)，常為首發(fā)癥狀。目前我國(guó)以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的MOG-AD研究?jī)H有個(gè)案報(bào)道，尚缺乏相關(guān)臨床病例的隊(duì)列研究。本研究回顧分析15例以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的MOG-AD患兒的臨床資料，旨在探討此類(lèi)患兒的臨床特征，提高醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象回顧性收集2018年11月至2022年1月河北省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的MOG-AD患兒57例，男性23例，女性34例。其中以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的MGO-AD患兒15例，男4例，女11例。15例患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關(guān)疾病診斷和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[4]中的MOG-AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在至少一次符合急性脫髓鞘事件(ON、脊髓炎、腦炎等)的發(fā)作(癥狀持續(xù)24 h以上)，且具有支持脫髓鞘事件的MRI證據(jù)或電生理證據(jù)，血清MOG-IgG陽(yáng)性，同時(shí)排除其他可能的診斷；(2)癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀。癲癇發(fā)作分類(lèi)參考2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(international league against epilepsy，ILAE)的分類(lèi)方法。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整，病例記錄不規(guī)范；(2)其他原因?qū)е碌陌d癇發(fā)作。該研究經(jīng)作者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集：包括基本資料、臨床癥狀(如病程、癲癇發(fā)作分類(lèi)及次數(shù)、是否存在癲癇持續(xù)狀態(tài)、前驅(qū)癥狀等)、輔助檢查結(jié)果(如影像學(xué)、腦脊液、腦電圖檢查以及抗體檢測(cè)結(jié)果等)、治療〔如免疫治療、抗癲癇發(fā)作藥物(anti-seizure meidcation，ASM)等〕及隨訪等資料。

1.2.2抗體檢測(cè)：由北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)免疫實(shí)驗(yàn)室或歐蒙未一實(shí)驗(yàn)室完成所有抗體檢測(cè)，包括：(1)采用基于轉(zhuǎn)染細(xì)胞的間接免疫熒光法(cell based assays，CBA)法檢測(cè)血清及腦脊液抗MOG-IgG；(2)采用組織免疫熒光法檢測(cè)神經(jīng)元表面抗體組套，如N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)、谷氨酸受體(AMPAR)、富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)、γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)、谷氨酸脫羧酶(GAD65)抗體；(3)視神經(jīng)脊髓炎(NMO)抗體，如AQP4、NMO抗體；(4)免疫印跡法檢測(cè)副腫瘤抗體組套(如CV2、Ma2、Ri、Yo、Hu、Amphiphysin抗體)和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體組套(包括GM1、GD1b、GQ1b)。血清MOG抗體滴度≥1∶10定義為陽(yáng)性，腦脊液MOG抗體滴度≥1∶1定義為陽(yáng)性。

1.2.3隨訪及療效判定：通過(guò)門(mén)診、電話(huà)、入院等方式進(jìn)行隨訪。癲癇發(fā)作控制情況采用國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的Engel療效分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行分級(jí)：發(fā)作完全消失或僅有先兆為Ⅰ級(jí)，發(fā)作極少(≤3次/年)為Ⅱ級(jí)，發(fā)作>3次/年但發(fā)作減少≥75%為Ⅲ級(jí)，發(fā)作減少<75%為Ⅳ級(jí)。其中Ⅰ、Ⅱ級(jí)為控制良好，Ⅲ、Ⅳ為控制差。

2 結(jié)果

2.1 一般資料特征15例患兒均急性或亞急性(<3個(gè)月)起病，其中男4例(26.7%)，女11例(73.3%)；起病年齡4～11歲，中位年齡為9歲；住院天數(shù)20～41 d，中位數(shù)26 d；隨訪時(shí)間3～41個(gè)月，中位數(shù)為15個(gè)月。

2.2 臨床表現(xiàn)15例患兒均以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，5例以癲癇發(fā)作為唯一癥狀，其中2例為孤立性癲癇發(fā)作，3例頭顱核磁可見(jiàn)單側(cè)皮層Flair高信號(hào)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱8例，頭痛6例，短暫性言語(yǔ)障礙或肢體活動(dòng)障礙、肢體麻木4例。7例(46.7%)患兒癲癇發(fā)作僅1次，余8例(53.3%)癲癇發(fā)作2～4次。共28次癲癇發(fā)作中，局灶性發(fā)作19次(67.85%)，全面性發(fā)作9次(32.14%)。癲癇持續(xù)時(shí)間<5 min 16次(55.2%)，≤5～<30 min 11次(37.9%)，癲癇持續(xù)狀態(tài)(≥30 min)2次(6.9%)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查(1)腦脊液檢查：15例患兒急性期共行17次腦脊液檢測(cè)，其中腦脊液壓力升高2例，最高達(dá)280 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)均不同程度增高(正常參考范圍：0～5×106/L)，波動(dòng)于(6～341)×106/L，中位數(shù)為58×106/L，均以單核細(xì)胞為主；蛋白升高3例(0.46～0.85 g/L)，糖、氯化物均無(wú)異常，腦脊液OB陽(yáng)性4例，NMDAR抗體陽(yáng)性1例，余抗體均陰性。具體結(jié)果見(jiàn)表1。(2)血液檢測(cè)：10例患兒行紅細(xì)胞沉降率檢測(cè)，其中4例增高，波動(dòng)于24～114 mm/h。血清MOG抗體均陽(yáng)性(3例抗體滴度1∶10，10例為1∶32，2例為1∶100)，1例抗Ro52KD抗體陽(yáng)性，余抗體均陰性。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 15例以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀MOG-AD患兒的臨床特征及腦脊液檢查結(jié)果

2.4 視頻腦電圖檢查15例患兒均進(jìn)行視頻腦電圖檢測(cè)，其中11例存在異常表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為背景活動(dòng)慢3例，局灶性慢波7例，彌漫性慢波2例，局灶性癲癇放電4例。結(jié)果見(jiàn)圖1和表2。

注：MOG-AD：抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體；A：患兒11右枕及后顳區(qū)2～3 Hz慢波；B：患兒3表現(xiàn)為彌漫性3～4 Hz慢波

2.5 MRI檢查15例患兒急性期均行頭顱MRI檢查，其中異常12例，主要表現(xiàn)為腦皮層及白質(zhì)異常信號(hào)，病灶形態(tài)呈點(diǎn)狀、斑片狀、線(xiàn)樣，部分病灶腫脹，主要累及額葉(6例，50.0%)，其次為顳葉、頂葉各3例(25.0%)，基底節(jié)、扣帶回各2例(16.7%)，脊髓病變2例，均為長(zhǎng)節(jié)段病變，治療后病灶均消失；視神經(jīng)病變5例，治療后病灶消失3例，吸收好轉(zhuǎn)1例，無(wú)變化1例。結(jié)果見(jiàn)圖2和表2。

表2 15例以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀MOG-AD患兒的視頻腦電圖以及影像學(xué)檢查

注：MOG-AD：抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體；A：患兒13左額頂葉呈Flair高信號(hào)；B：患兒13增強(qiáng)像顯示腦回明顯強(qiáng)化；C：患兒14皮層下白質(zhì)呈Flair高信號(hào)；D：患兒14頸椎錐體2～7水平脊髓呈片狀長(zhǎng)T2信號(hào)

2.6 治療與隨訪15例患兒急性期均予以丙種球蛋白(1 g/kg，×2 d)及糖皮質(zhì)激素〔甲潑尼龍琥珀酸鈉按20 mg/(kg·d)沖擊，共3 d；后每3 d劑量減半，停用后改口服醋酸潑尼松片，1.5～2.0 mg/(kg·d)〕聯(lián)合治療，4例(例1、例2、例12、例13)予以口服ASM(分別為奧卡西平、左乙拉西坦、吡侖帕奈、拉莫三嗪)。所有患兒規(guī)律服用，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。隨訪時(shí)間3～41個(gè)月，中位隨訪時(shí)間15個(gè)月。2例患兒(例7、例9)分別于首次發(fā)作后26個(gè)月、3個(gè)月復(fù)發(fā)，再次予以免疫治療后癥狀緩解，隨訪1年無(wú)反復(fù)；余13例患兒出院時(shí)及末次電話(huà)隨訪均無(wú)癲癇發(fā)作(Engel療效分級(jí)Ⅰ級(jí))，無(wú)認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言功能障礙，預(yù)后良好。

3 討論

MOG是在髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白，MOG抗體于2007年在兒童脫髓鞘患者中被首次描述[6]。Mariotto等[7]研究顯示，在高達(dá)40%的獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘綜合征(acquired demyelinating syndromes，ADS)的兒童患者中可檢測(cè)到MOG-IgG。隨著對(duì)MOG-AD報(bào)道的增加，MOG-AD患者的癲癇發(fā)作也越來(lái)越受到關(guān)注，但目前國(guó)內(nèi)有關(guān)以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的MOG-AD患者的臨床特征尚不清楚。

本研究收集的57例MOG-AD患兒中以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀者共15例(26.3%)，這與國(guó)內(nèi)報(bào)道的21.3%[1]和24.5%[8]接近，高于國(guó)外報(bào)道的10.5%[3]和18.6%[9]，原因可能與種族、樣本量有關(guān)。男性癲癇發(fā)作的發(fā)生率(4/24，16.7%)低于女性(11/33，33.3%)，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道的男性發(fā)生率高于女性(30.1%∶12.0%)結(jié)果不一致，其原因可能與本研究樣本量小且均為兒童有關(guān)。因此，有關(guān)兒童MOG-AD患者癲癇發(fā)作的確切性別差異以及與成人患者癲癇發(fā)作發(fā)生率的確切差異尚需大樣本的兒童隊(duì)列研究明確。

本研究回顧性分析15例以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的MOG-AD患兒的臨床資料，其臨床特點(diǎn)總結(jié)如下：(1)多見(jiàn)于學(xué)齡前期、學(xué)齡期兒童；(2)癲癇發(fā)作多為局灶性，部分有叢集性發(fā)作特點(diǎn)，癲癇持續(xù)狀態(tài)少見(jiàn)；(3)可合并發(fā)熱、頭痛、頭暈等非特異性癥狀，腦病癥狀不明顯；(4)腦脊液白細(xì)胞數(shù)均有不同程度增高，腦電圖以慢波改變?yōu)橹?，MRI影像學(xué)病灶多以腦皮層及白質(zhì)受累多見(jiàn)，可有腦膜強(qiáng)化，部分出現(xiàn)脊髓、視神經(jīng)異常信號(hào)，但多無(wú)相關(guān)癥狀；(5)免疫治療有效，預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率低。

MOG-AD中癲癇發(fā)作的發(fā)生率明顯高于MS及AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD，因此急性期癲癇發(fā)作被認(rèn)為是MOG-AD起病時(shí)獨(dú)特的臨床表現(xiàn)。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作既可獨(dú)立發(fā)生，也可與脫髓鞘事件同時(shí)或相繼發(fā)生。ADEM樣(ADEM、ADEM-ON、腦炎)表型的患者出現(xiàn)癥狀性癲癇的概率遠(yuǎn)高于其他表型，可能與其累及皮質(zhì)有關(guān)[10-11]。需要注意的是以下兩種特殊表型：第1種是孤立性癲癇發(fā)作，即癲癇發(fā)作不伴有腦炎或ADS，腦MRI未見(jiàn)異常，癲癇發(fā)作與MOG-IgG相關(guān)。Ramanathan等[11]報(bào)道了4例MOG抗體陽(yáng)性患兒，最初以癲癇發(fā)作為唯一癥狀，在幾個(gè)月到幾年后發(fā)展為更典型的脫髓鞘疾病。既往報(bào)道[12]的所有孤立性癲癇患者的整個(gè)臨床病史中均發(fā)生了與癲癇發(fā)作無(wú)關(guān)的脫髓鞘事件，MOG抗體持續(xù)存在，且在孤立性癲癇發(fā)作階段相對(duì)應(yīng)的MOG抗體滴度最高，提示孤立性癲癇發(fā)作與MOG抗體之間存在相關(guān)性，MOG抗體和孤立性癲癇的共存可能會(huì)增MOG-AD的臨床表型異質(zhì)性。本研究中3例患兒以孤立性癲癇發(fā)作為表型，隨訪期間(10～22個(gè)月)無(wú)脫髓鞘事件發(fā)生，可能與隨訪時(shí)間短有關(guān)。第2種被稱(chēng)為抗MOG相關(guān)腦炎伴癲癇發(fā)作的單側(cè)皮質(zhì)Flair高信號(hào)病變(unilateral cortical flair-hyperintense lesions in anti-MOG-associated encephalitis with seizures，F(xiàn)LAMES)，是一種獨(dú)特的臨床放射學(xué)綜合征。2017年Ogawa等[13]首次提出抗MOG抗體皮質(zhì)腦炎的概念，2019年Budhram等將其命名為“FLAMES”[14]。我國(guó)上海一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究[15]顯示，MOG抗體陽(yáng)性的患者中有14.9%(13/87)具有獨(dú)特的皮層病變，年輕男性更常見(jiàn)，對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇反應(yīng)良好。除癲癇發(fā)作外，文獻(xiàn)報(bào)道超過(guò)一半的患者有頭痛、發(fā)燒和與FLAMES位置相關(guān)的皮質(zhì)癥狀。

MOG-AD癲癇發(fā)作的發(fā)生機(jī)制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，在ADEM患者中，MOG-IgG陽(yáng)性與陰性的癲癇發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此不能將MOG-IgG作為癲癇發(fā)生的直接貢獻(xiàn)者[16]。也有學(xué)者指出，MOG抗體可以靶向皮質(zhì)低密度表達(dá)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和皮質(zhì)下灰質(zhì)高密度表達(dá)的少突膠質(zhì)細(xì)胞，直接導(dǎo)致癲癇的發(fā)生[17]。最近兩項(xiàng)研究分析了MOG-IgG陽(yáng)性患者的血清和腦脊液細(xì)胞因子和趨化因子譜發(fā)現(xiàn)，炎癥譜的特征是輔助性T細(xì)胞17和其他細(xì)胞因子，特別是IL-6的協(xié)同上調(diào)[18-19]。Takamatsu等[20]報(bào)道了一名15歲復(fù)發(fā)性MOG抗體陽(yáng)性皮質(zhì)腦炎男孩，其腦脊液細(xì)胞因子/趨化因子在第3次發(fā)作的急性期增加，但隨著癲癇發(fā)作的緩解(3個(gè)月后)下降。推測(cè)炎癥因子可能是導(dǎo)致MOG-AD癲癇發(fā)作的原因。隨著“微生物-腸-腦軸”概念的提出，有關(guān)腸道菌群與癲癇、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的相關(guān)研究日益增多，并有通過(guò)糞便移植、益生菌進(jìn)行治療的動(dòng)物研究及臨床報(bào)道，但尚無(wú)針對(duì)具有癲癇發(fā)作的MOG-AD人群進(jìn)行相關(guān)研究。

該研究結(jié)果顯示，15例患兒經(jīng)人免疫球蛋白聯(lián)合激素治療后，癲癇發(fā)作均得到有效控制，隨訪3～41個(gè)月，2例患兒復(fù)發(fā)，其中1例患兒為停藥后1年(首次癲癇發(fā)作后26個(gè)月)復(fù)發(fā)，另1例患兒首次癲癇發(fā)作未予以免疫治療，復(fù)發(fā)后給予免疫治療后癥狀緩解。該組以癲癇發(fā)作為唯一癥狀的5例患兒中，2例可見(jiàn)局灶性慢波，3例可見(jiàn)單側(cè)皮層病變，血清MOG抗體均陽(yáng)性，腦脊液MOG抗體均陰性，其中2例為孤立性癲癇發(fā)作(均未予以ASM)，3例為FLAMES(2例聯(lián)合ASM治療，隨訪期間均無(wú)復(fù)發(fā))。Ramanathan等[11]報(bào)道了兩例孤立性癲癇發(fā)作單用ASM可充分控制癲癇發(fā)作的病例，以及一例患者在首次癲癇發(fā)作自發(fā)緩解后，在未使用ASM或免疫治療的情況下保持無(wú)癲癇發(fā)作58個(gè)月。近來(lái)有學(xué)者報(bào)道了3例診斷為FLAMES的患者，均在未給予免疫治療(其中2例給予ASM)的情況下臨床癥狀得到改善，但癲癇發(fā)作在緩解之前持續(xù)了數(shù)周至數(shù)個(gè)月，而癲癇發(fā)作本身可能導(dǎo)致高達(dá)15%的傷害或死亡[20-22]。Yao等[1]研究發(fā)現(xiàn)，MOG-AD患者使用ASM與未使用ASM對(duì)于單次發(fā)作無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，長(zhǎng)期使用ASM并未減少急性癲癇發(fā)作的概率，但霉酚酸酯可減少急性癲癇發(fā)作的發(fā)生率。因此，免疫治療與ASM在MOG-AD中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議，針對(duì)不同表型患者可能需要不同治療方案。此外，ASM的療程、停藥時(shí)機(jī)及其與復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。該組患兒出院后均口服醋酸潑尼松片，4例聯(lián)合ASM治療的患兒中，2例分別于治療后10個(gè)月、15個(gè)月停藥，2例仍在服藥中(療程分別已達(dá)7、11個(gè)月)，截至隨訪時(shí)均無(wú)復(fù)發(fā)。

綜上所述，對(duì)于出現(xiàn)不明原因癲癇發(fā)作的兒童(尤其是學(xué)齡前期及學(xué)齡期發(fā)病)，若癲癇發(fā)作以局灶性、叢集性發(fā)作為主，腦脊液、腦電圖檢查提示炎性改變，頭顱MRI結(jié)果呈單側(cè)皮質(zhì)病變伴Flair高信號(hào)的患者，建議行MOG抗體檢測(cè)，并高度警惕MOG-AD的可能。此類(lèi)患兒對(duì)免疫治療反應(yīng)好，但是否使用ASM治療仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)患兒預(yù)后良好。由于該研究樣本量較少且為回顧性研究，有關(guān)MOG-AD癲癇發(fā)作患兒的臨床特點(diǎn)和預(yù)后尚需大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。