劉軍軍 袁心崧 董云 陸兆敏 劉楊 王微 張麗花 張作念 王志曄 劉澤梅

多發(fā)性硬化(MS)是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性脫髓鞘性疾病，通常發(fā)生于成年早期，被認(rèn)為是導(dǎo)致青壯年殘疾的最常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。MS病因不明，復(fù)發(fā)-緩解型MS(relapsing remitting MS，RRMS)是其最為常見的臨床亞型，約占85%，其特點(diǎn)是復(fù)發(fā)期之后部分或完全緩解，可殘留一定程度的情緒障礙、認(rèn)知障礙及性功能障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致軀體殘疾[2-3]。在RRMS患者的所有癥狀中，疲勞被認(rèn)為是最具致殘性的癥狀之一，可對個(gè)體的日常工作、社會(huì)交往和家庭生活產(chǎn)生重大負(fù)面影響，導(dǎo)致生活質(zhì)量的持續(xù)下降[4]。疲勞癥狀一般出現(xiàn)在RRMS患者局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之前，并在發(fā)作結(jié)束后還可能會(huì)長時(shí)間持續(xù)存在。有研究報(bào)道，MS患者疲勞的發(fā)生率約為50%～90%[5]，這與個(gè)體的心理狀態(tài)、社會(huì)關(guān)系、個(gè)人信仰以及個(gè)人與環(huán)境的互動(dòng)等多個(gè)方面的因素相關(guān)。目前國內(nèi)尚缺乏針對RRMS患者疲勞癥狀的研究。本研究分析了RRMS患者疲勞癥狀的發(fā)生率及其相關(guān)危險(xiǎn)因素，并探討其可能的發(fā)生機(jī)制，旨在為疲勞癥狀的有效管理提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象收集2018年8月至2021年7月南京梅山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診招募的RRMS患者80例，其中男性38例，女性42例，年齡22～67歲，平均(42.5±8.9)歲；病程中位數(shù)9.5年，四分位數(shù)間距為9.0年；擴(kuò)展殘疾狀況評分量表(expanded disability status scale，EDSS)中位數(shù)3.0分，四分位數(shù)間距為3.0分。由2位高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行診斷。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，漢族；(2)符合2017年修訂版McDonald標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)RRMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)患者或家屬簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的肝腎功能不全、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、惡性腫瘤及酒精和物質(zhì)濫用；(2)孕產(chǎn)期婦女；(3)嚴(yán)重精神心理疾病、癡呆或精神發(fā)育遲滯。根據(jù)患者是否有疲勞癥狀，將患者分為疲勞組(n=39)和非疲勞組(n=41)。本研究經(jīng)南京梅山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1一般資料收集：以自編問卷方式收集患者的年齡、性別和病程等一般資料。

1.2.2疲勞評估：采用疲勞影響量表修訂版(the modified fatigue impact scale，MFIS)評估1個(gè)月內(nèi)患者自我感覺的疲勞癥狀[7]。MFIS共21個(gè)條目，包括認(rèn)知功能(10項(xiàng))、軀體功能(9項(xiàng))和心理社會(huì)功能(2項(xiàng))3個(gè)分量表，采用Likert 5級評分，按照癥狀出現(xiàn)的頻率分別賦值，0分為“無”，1分為“很少出現(xiàn)”，2分為“有時(shí)出現(xiàn)”，3分為“經(jīng)常出現(xiàn)”，4分為“幾乎總是”。MFIS總得分0～84分，分?jǐn)?shù)越高表示疲勞程度越重。MFIS總分≥38分時(shí)提示患者存在疲勞狀態(tài)。該量表內(nèi)部一致性Cronbach’s α系數(shù)為0.98[8]。

1.2.3抑郁癥狀評估：采用貝克抑郁量表第2 版中文版(Beck depression inventory-Ⅱ，BDI-Ⅱ)評估患者近2周的抑郁癥狀。BDI-Ⅱ由21個(gè)條目組成，用于評估患者的情感、認(rèn)知和軀體癥狀，每個(gè)條目采用0～3分的4 級評分，0分為“無”，1分為“輕度”，2分為“中度”，3分為“重度”。BDI-Ⅱ總得分0～63分，得分越高提示抑郁癥狀的程度越重。BDI-Ⅱ總得分>13分為抑郁。該量表內(nèi)部一致性Cronbach’s α系數(shù)為0.94[9]。

1.2.4神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度評價(jià)：采用EDSS[10]評估患者的神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度。EDSS評分為0～10分，0分表示正常，得分越高提示神經(jīng)功能缺損程度越重。

1.2.5健康相關(guān)的生命質(zhì)量評估：采用健康狀況調(diào)查問卷(the short-form-36 health survey，SF-36)[11]評估患者健康相關(guān)的生命質(zhì)量。該問卷共有36個(gè)條目，包括軀體健康和精神健康兩個(gè)維度，軀體健康包括軀體功能、軀體健康所致的角色限制、軀體疼痛及總體健康感4個(gè)分量表；精神健康包括生命活力和社交功能、情感問題所致的角色受限和心理健康4個(gè)維度。每個(gè)維度條目計(jì)算總分后，再換算為0～100的標(biāo)準(zhǔn)分。軀體健康4個(gè)分量表標(biāo)準(zhǔn)分之和為軀體健康總評分，精神健康4個(gè)分量表標(biāo)準(zhǔn)分之和為精神健康總評分。評分越高則表示健康相關(guān)的生命質(zhì)量越高，功能狀況越好。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，采用Kolmogorov-Smirnov法對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；采用二元多因素Logistics回歸分析RRMS患者發(fā)生疲勞的影響因素。取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較疲勞組抑郁的比例高于非疲勞組(P<0.01)，疲勞組軀體健康總評分與精神健康總評均低于非疲勞組(均P<0.01)；而兩組間年齡、性別構(gòu)成、病程和EDSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 疲勞組與非疲勞組RRMS患者臨床資料比較

2.2 RRMS患者疲勞相關(guān)影響因素分析以是否發(fā)生疲勞為因變量(疲勞=1，無疲勞=0)，以性別(男=1，女=2)、年齡以及單因素分析中P<0.1的因素為自變量(抑郁=1，無抑郁=0)，二元多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、軀體健康總評分、精神健康總評分均與疲勞呈負(fù)關(guān)聯(lián)。該模型R2=0.450，NagelkerkeR2=0.600。結(jié)果見表2。

表2 二元多因素Logistic回歸分析RRMS患者發(fā)生疲勞的危險(xiǎn)因素結(jié)果

3 討論

目前我國尚無RRMS患者疲勞發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究收集的80例RRMS患者發(fā)生疲勞39例，其發(fā)生率為48.8%。Calabrese等[12]分析152例RRMS患者發(fā)現(xiàn)，疲勞的發(fā)生率為46.6%，紋狀體-丘腦-額葉皮質(zhì)通路中發(fā)生的神經(jīng)退行性過程與RRMS的疲勞癥狀之間存在關(guān)聯(lián)。Cavallari等[13]對66例RRMS患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疲勞的發(fā)生率為24.2%，進(jìn)一步根據(jù)EDSS評分分層分析顯示，EDSS評分≥3分患者疲勞發(fā)生率為45.5%(15/33)，而EDSS評分<3分組者其發(fā)生率為3.0%(1/33)，校正患者病情后，此研究結(jié)果與本文結(jié)果一致。Dinoto等[14]對EDSS平均為1分的44例RRMS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其疲勞癥狀的發(fā)生率為20.5%(9/44)。另外，F(xiàn)iest等[15]在加拿大4個(gè)省份進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，MS患者的疲勞癥狀發(fā)生率為78.2%，遠(yuǎn)高于本研究，主要原因可能為：Fiest等研究納入的患者除RRMS外，還包括了繼發(fā)進(jìn)展型以及原發(fā)進(jìn)展型MS，而后兩者疲勞的發(fā)生率可分別高達(dá)86.7%和88.5%。上述研究提示病情嚴(yán)重程度及MS亞型等因素可能是疲勞發(fā)生的影響因素，將來有必要對相關(guān)的病理機(jī)制進(jìn)行更為深入的研究。

本研究二元多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，RRMS患者年齡與疲勞呈負(fù)性關(guān)聯(lián)，這與既往國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果不一致。Conway等[16]研究認(rèn)為，MS由RRMS進(jìn)展為繼發(fā)進(jìn)展型大約需要18年時(shí)間，患者出現(xiàn)的殘疾是由于病情反復(fù)發(fā)作對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成積累損害所導(dǎo)致，年齡越大、發(fā)作次數(shù)越多患者殘疾越嚴(yán)重。亦有研究結(jié)果顯示，近年來MS進(jìn)行性加重的自然病程正在得到改善[17]，這可能跟多方面原因有關(guān)。國內(nèi)夏斌等[18]研究結(jié)果顯示，大部分RRMS患者病后5年預(yù)后良好，日常生活能力未受損害，生活質(zhì)量也未受影響，年齡與神經(jīng)功能殘疾無關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反復(fù)局灶性炎性反應(yīng)和進(jìn)行性變性之間存在分離現(xiàn)象。此外，MS的診斷經(jīng)歷了從Schumacher等[19]到Poser等[20]再到McDonald等[21]標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展過程，其診斷從基于中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩個(gè)或多個(gè)部位至少兩次復(fù)發(fā)，到現(xiàn)在可通過一次復(fù)發(fā)和一次MRI檢查來診斷，使MS的診斷時(shí)間明顯縮短，提高了患者的早期診治率，進(jìn)而改善患者預(yù)后，這種由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的改變而引起的患病人群特征的變化被稱為“Will-Rogers現(xiàn)象”。疾病修飾治療[22](disease-modifying treatments)有助于改善MS患者的自然病程。與安慰劑組比較，干擾素治療可使MS的年復(fù)發(fā)率減少了30%[23]，最新的疾病修飾治療藥物能減少約70%以上的年復(fù)發(fā)率[24]。還有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D補(bǔ)充劑、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑抗抑郁藥如帕羅西汀的使用均有助于改善疲勞癥狀[25-26]。此外，國外一項(xiàng)研究[27]結(jié)果顯示，早年起病的MS患者預(yù)后明顯優(yōu)于晚年起者，較長的病史并不意味著較差的臨床不良結(jié)局，這也可能是本研究結(jié)果顯示的年齡跟疲勞癥狀之間呈負(fù)性相關(guān)的原因之一。

MS是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病，可導(dǎo)致大腦和脊髓中神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘受損，進(jìn)而產(chǎn)生身體體征和癥狀，甚至還可導(dǎo)致情緒障礙，影響患者的生活質(zhì)量[28]。本研究結(jié)果顯示，RRMS患者疲勞癥狀與健康狀況調(diào)查問卷(SF-36)的軀體健康總評分和精神健康總評分呈負(fù)關(guān)聯(lián)，這與既往多項(xiàng)研究結(jié)果相一致，當(dāng)將軀體健康總評分和精神健康總評分變量引入多因素回歸模型之后，抑郁與疲勞之間不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示[29-31]，MS患者疲勞癥狀與生活質(zhì)量相關(guān)的軀體健康和精神健康密切相關(guān)，疲勞癥狀可影響患者的軀體功能、心理健康以及社交功能，導(dǎo)致其社會(huì)角色功能受限，加重患者家庭和本人生活質(zhì)量；而軀體疼痛癥狀反過來也會(huì)加重患者的疲勞狀態(tài)。近來一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述結(jié)果支持以上觀點(diǎn)，通過治療抑郁癥狀可緩解疲勞，進(jìn)而增加了MS患者的體力活動(dòng)，提示適當(dāng)?shù)那榫w管理有助于改善MS患者的疲勞癥狀和軀體功能[32]。鑒于MS患者疲勞癥狀、軀體健康和精神健康之間存在復(fù)雜的互動(dòng)關(guān)聯(lián)，更好地理解與疲勞相關(guān)的這些多維度的相關(guān)因素將有助于臨床醫(yī)生為 MS 患者確定更好的治療方案。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，RRMS患者疲勞癥狀的發(fā)生率較高，年齡、軀體健康狀況和精神健康狀況是RRMS患者疲勞發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于本研究為橫斷面研究，樣本量較小，未考慮既往藥物治療情況以及某些神經(jīng)內(nèi)分泌因素(如甲狀腺素水平與疲勞關(guān)系密切)等的影響，因此有關(guān)RRMS患者疲勞發(fā)生的確切影響因素尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。