于埼 宋艷 劉思聰 嚴(yán)靜 魏冕

1南京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院ICU 210003；2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院護(hù)理部 210003；3南京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院 210046

ICU住院的危重癥患者，病情嚴(yán)重，常發(fā)生意識障礙、昏迷、躁動等情況。為了確保治療的有效性并促進(jìn)患者的舒適，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療已經(jīng)成為ICU患者常規(guī)護(hù)理的一部分〔1〕。PAD(pain, agitation and delirium)指南〔2〕、ABCDEF〔3〕(awakening, breathing, coordination, delirium, early mobility, family)集束化、ESCAPE〔4〕(early implementation to manage and prevent delirium)策略以及重癥患者譫妄管理專家共識〔5〕都有提及對于危重癥患者鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛方式的選擇，但均沒有給出明確化的鎮(zhèn)靜建議。歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(European society of intensive care medicine,ESICM)前主席Vincent于2016年提出的eCASH(early comfort using analgesia, minimal sedatives and maximal humane care)理念〔6〕倡導(dǎo)在早期有效鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上進(jìn)行最小化鎮(zhèn)靜。目前國內(nèi)外對于最小化鎮(zhèn)靜策略雖已開展了一些隨機(jī)對照試驗(yàn)，但樣本量不大，單個試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能不足且結(jié)論尚不統(tǒng)一。盡管此前常瑞和楊輝〔7〕已對于最小化鎮(zhèn)靜策略在ICU機(jī)械通氣患者中的應(yīng)用效果做了系統(tǒng)評價(jià)，但該研究僅對主要結(jié)局指標(biāo)做出討論且結(jié)局指標(biāo)的數(shù)目較少，并未對合并結(jié)果異質(zhì)性大的原因做出分析。因此，為了進(jìn)一步驗(yàn)證最小化鎮(zhèn)靜策略對于危重癥患者的應(yīng)用效果，本研究通過Meta分析的方法對其進(jìn)行新的系統(tǒng)評價(jià)，以期為危重患者實(shí)施最小化鎮(zhèn)靜策略提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：關(guān)于最小化鎮(zhèn)靜策略應(yīng)用于危重癥患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trail, RCT)，限定語種為中文和英文。②研究對象：年齡≥18周歲的危重癥患者；確診后需要進(jìn)行鎮(zhèn)靜治療。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用最小化鎮(zhèn)靜策略，控制RASS評分 (Richmond agitation and sedation scale, Richmond鎮(zhèn)靜躁動評分)在-3～1分；對照組采用常規(guī)鎮(zhèn)靜或標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)靜策略。④主要結(jié)局指標(biāo)：譫妄發(fā)生率、ICU住院時間、機(jī)械通氣時間；次要結(jié)局指標(biāo)：鎮(zhèn)靜劑人均用量、非計(jì)劃性拔管率。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)不合理；②無法獲取原文；③文章重復(fù)發(fā)表；④數(shù)據(jù)不完整無法進(jìn)行合并者。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、CINAHL、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“minimal sedation/light sedation/slight sedation/no sedation”“ICU”；中文檢索詞為“最小化鎮(zhèn)靜/輕度鎮(zhèn)靜/淺鎮(zhèn)靜/不鎮(zhèn)靜”“重癥/危重癥/重癥監(jiān)護(hù)病房/ICU”。使用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索策略，對參考文獻(xiàn)及關(guān)聯(lián)文獻(xiàn)進(jìn)行溯源追蹤以免遺漏。檢索時限為建庫至2021年4月27日。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2名經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)及系統(tǒng)評價(jià)培訓(xùn)的研究人員獨(dú)立檢索并嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，當(dāng)有意見分歧時由第3名研究人員介入判斷。由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行納入文獻(xiàn)的資料提取工作，內(nèi)容包括①文獻(xiàn)概況：作者、發(fā)表年份；②樣本量；③干預(yù)方法：藥物名稱、劑量、用法、RASS評分；④結(jié)局指標(biāo)(“ICU住院時間”和“機(jī)械通氣時間”計(jì)量單位統(tǒng)一為“d”)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2名研究人員根據(jù)Cochrane手冊5.1.0版〔8〕對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià),包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法、不完全數(shù)據(jù)報(bào)告、選擇性結(jié)果報(bào)告。偏倚風(fēng)險(xiǎn)的判斷分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)質(zhì)量等級為A級，部分滿足為B級，全不滿足為C級。當(dāng)研究人員間的評價(jià)結(jié)果不一致時，由第3名研究人員介入判斷。

1.5 資料分析方法

使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(95%CI)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以I2為參考評價(jià)研究異質(zhì)性：當(dāng)P≥0.1,I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.1,I2>50%時，提示各結(jié)果之間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并討論異質(zhì)性來源。納入文獻(xiàn)數(shù)量>10篇時，使用倒漏斗圖法識別發(fā)表偏倚。為驗(yàn)證結(jié)果穩(wěn)定性，行敏感性分析，考察單項(xiàng)研究對合并效應(yīng)量的影響。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)268篇，利用NoteExpress軟件及手工查重，閱讀題目及摘要初篩后剔除文獻(xiàn)219篇。閱讀全文后復(fù)篩，排除研究對象、研究設(shè)計(jì)、結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及無法獲取全文的文獻(xiàn)，最終納入11項(xiàng)RCT。詳細(xì)流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選詳細(xì)流程

2.2 納入研究的基本情況及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.2.1納入研究的基本特征 共納入11篇RCT，其中外文文獻(xiàn)2篇，中文文獻(xiàn)9篇，發(fā)表于2013～2020年。其中1篇文獻(xiàn)〔9〕鎮(zhèn)靜劑用量單位與其他文獻(xiàn)不一致，無法進(jìn)行量性合并。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2.2方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 嚴(yán)格按照Cochrane手冊5.1.0版〔8〕對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)與分級。在納入的11篇RCT中，1項(xiàng)〔10〕質(zhì)量等級為A級，其他均為B級。1項(xiàng)研究〔10〕使用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)序列，7項(xiàng)研究〔11-17〕使用隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究未提及具體隨機(jī)分組方法；2項(xiàng)研究〔10,18〕提及分配隱藏，采用密封信封法；5項(xiàng)研究提及盲法，其中2項(xiàng)〔10,19〕采用雙盲法，2項(xiàng)〔14,18〕未使用盲法。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1譫妄發(fā)生率 8項(xiàng)研究〔9,10,13-18〕報(bào)道了最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者譫妄發(fā)生率的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=0%,P=0.69),采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：RR=0.50,95%CI(0.38,0.66),P<0.000 01，說明最小化鎮(zhèn)靜可以降低危重癥患者譫妄發(fā)生率。見圖2。

圖2 最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者譫妄發(fā)生率影響的森林圖

2.3.2ICU住院時間 10項(xiàng)研究〔9-17,19〕報(bào)道了最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者ICU住院時間的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=93%,P<0.000 01)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：SMD=-4.35,95%CI(-5.49,-3.21),P<0.000 01，說明最小化鎮(zhèn)靜可以縮短危重癥患者ICU住院時間。因納入研究間異質(zhì)性大，對Meta分析結(jié)果以RASS評分的不同標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)作亞組分析，見圖3。可見分組后各組異質(zhì)性降低，但RASS評分標(biāo)準(zhǔn)并不完全是異質(zhì)性來源。

圖3 最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者ICU住院時間影響的森林圖

2.3.3機(jī)械通氣時間 10項(xiàng)研究〔9-17,19〕報(bào)道了最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者機(jī)械通氣時間的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=99%,P<0.000 01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：SMD=-3.15，95%CI(-4.91,-1.39),P=0.000 5，說明最小化鎮(zhèn)靜可以縮短危重癥患者機(jī)械通氣時間。因納入研究間異質(zhì)性大，對Meta分析結(jié)果以RASS評分的不同標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)作亞組分析，見圖4?？梢姺纸M后各組異質(zhì)性降低，但RASS評分標(biāo)準(zhǔn)并不完全是異質(zhì)性來源。

圖4 最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者機(jī)械通氣時間影響的森林圖

2.3.4其他觀察指標(biāo) 本Meta分析的次要結(jié)局指標(biāo)為鎮(zhèn)靜劑人均用量(包括右美托咪定人均用量和咪達(dá)唑侖人均用量見圖5)和非計(jì)劃性拔管率(見圖6)。2項(xiàng)研究〔13,19〕報(bào)告了危重癥患者的右美托咪定人均用量，95%CI(-4.80,-3.12),P<0.000 01，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2項(xiàng)研究〔11,12〕報(bào)告了危重癥患者的咪達(dá)唑侖人均用量，95%CI(-2.58,-1.95),P<0.000 01，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5項(xiàng)研究〔12,14-16,19〕報(bào)告了危重癥患者的非計(jì)劃性拔管率，95%CI(0.21,0.95),P=0.04，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，咪達(dá)唑侖人均用量和非計(jì)劃性拔管率I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。右美托咪定人均用量I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，考慮納入的研究鎮(zhèn)靜方案及對于鎮(zhèn)靜程度的評分控制標(biāo)準(zhǔn)不一致，可能是其異質(zhì)性來源。

圖5 最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者右美托咪定人均用量和咪達(dá)唑侖人均用量影響的森林圖

圖6 最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者非計(jì)劃性拔管率影響的森林圖

3 討論

3.1 危重癥患者最小化鎮(zhèn)靜應(yīng)用效果的Meta分析結(jié)果

3.1.1最小化鎮(zhèn)靜策略可以有效降低危重癥患者譫妄發(fā)生率 本Meta分析結(jié)果顯示，最小化鎮(zhèn)靜策略的應(yīng)用可以有效降低危重癥患者的譫妄發(fā)生率。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究〔20〕提出，鎮(zhèn)靜深度與譫妄發(fā)生率呈正相關(guān)，這與本Meta分析的結(jié)果一致。臨床大量研究認(rèn)為輕度鎮(zhèn)靜可以減少譫妄的發(fā)生，各指南〔2,6,21〕也推薦以輕度鎮(zhèn)靜為臨床鎮(zhèn)靜目標(biāo)。疼痛刺激的不良體驗(yàn)是譫妄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔22〕，最小化鎮(zhèn)靜策略的前提是有效鎮(zhèn)痛，有效緩解了危重癥患者因疼痛刺激所致的應(yīng)激狀態(tài)；過度鎮(zhèn)靜可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)抑制效應(yīng)增強(qiáng)和腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，從而增加了譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而最小化鎮(zhèn)靜策略要求維持患者的輕度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，保證患者對外界刺激保持基本的反應(yīng)及生理應(yīng)激反應(yīng)，能相應(yīng)減少呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)的抑制〔23〕，從而降低了譫妄的發(fā)生率。此外，最小化鎮(zhèn)靜策略需要根據(jù)患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛深度靈活調(diào)整用藥劑量和輸注速度，通過減少患者譫妄情況的發(fā)生，可以避免實(shí)施不必要的約束，也有利于患者的預(yù)后。

3.1.2最小化鎮(zhèn)靜策略可以縮短ICU住院時間和機(jī)械通氣時間 本Meta分析結(jié)果顯示，最小化鎮(zhèn)靜策略可以縮短ICU住院時間和機(jī)械通氣時間，這也與Stephens等〔24〕的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果相符?！吨匕Y監(jiān)護(hù)評估鎮(zhèn)靜實(shí)踐》即SPICE Ⅲ試驗(yàn)〔25〕干預(yù)目標(biāo)是輕度鎮(zhèn)靜，該試驗(yàn)將其定義為RASS評分-2～1分，臨床大部分的研究也沿用了此標(biāo)準(zhǔn)。但這樣的定義容易將中度鎮(zhèn)靜(-1分)、平靜(0分)和輕度躁動(+1分)的患者混淆，也在一定程度上干擾了ICU住院時間和機(jī)械通氣時間兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)合并結(jié)果。有研究認(rèn)為，機(jī)械通氣盡管是ICU危重癥患者常用的一種治療干預(yù)手段，但也會增加ICU的住院時間〔26〕。一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)〔27〕顯示，過度鎮(zhèn)靜會延長ICU住院時間，延遲康復(fù)，同時也會增加患者的醫(yī)療費(fèi)用，這與本研究的結(jié)果一致?；谧钚』?zhèn)靜策略，在有效縮短ICU住院時間和機(jī)械通氣時間的同時，也減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，節(jié)約了醫(yī)療資源。

3.1.3最小化鎮(zhèn)靜策略可以縮減鎮(zhèn)靜藥物使用量 通過本Meta分析的次要結(jié)局指標(biāo)可以發(fā)現(xiàn)，最小化鎮(zhèn)靜策略可以減少患者鎮(zhèn)靜劑劑量的使用。此外，最小化鎮(zhèn)靜策略還可以顯著降低不良事件發(fā)生率。在常瑞和楊輝〔7〕的一項(xiàng)研究最小化鎮(zhèn)靜策略在ICU機(jī)械通氣患者中應(yīng)用效果的Meta分析中，右美托咪定人均用量為主要結(jié)局指標(biāo)，其結(jié)果與本Meta分析結(jié)果一致。對于ICU危重患者，在確保早期鎮(zhèn)痛的前提下，對其進(jìn)行輕度鎮(zhèn)靜，不但可以保證患者的舒適度，也便于更好地實(shí)施人文關(guān)懷，減少了非計(jì)劃性拔管情況的發(fā)生。

3.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量

本Meta分析納入的研究文獻(xiàn)質(zhì)量差異不大，但大多為B級，只有1篇為A級。在文獻(xiàn)篩選的過程中研究者發(fā)現(xiàn)：①本次納入的中文文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，這可能會導(dǎo)致由于各種人為因素影響隨機(jī)分組而造成選擇性偏倚；②對于盲法的實(shí)施，國內(nèi)文獻(xiàn)也鮮有提及，這可能會導(dǎo)致納入的RCT存在實(shí)施偏倚和測量偏倚；③在eCASH指南〔6〕中，Vincent并未給出最小化鎮(zhèn)靜策略的標(biāo)準(zhǔn)用藥方案，在臨床對于最小化鎮(zhèn)靜策略在危重癥患者中應(yīng)用效果的RCT中，納入的各項(xiàng)研究在藥物種類、劑量等方面并不完全一致，可能會導(dǎo)致部分結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性大；④由于本Meta納入的中文文獻(xiàn)較多，相比外文文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果的陽性率偏高，可能存在發(fā)表偏倚。以上4點(diǎn)問題影響到納入文獻(xiàn)的質(zhì)量及合并結(jié)果，需在后續(xù)研究中避免。

3.3 異質(zhì)性來源分析

亞組分析結(jié)果顯示，以不同RASS評分標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)進(jìn)行分組后各組的異質(zhì)性均降低。在提取納入文獻(xiàn)信息時，研究人員即對干預(yù)組的不同RASS評分進(jìn)行了分組，其中6項(xiàng)研究〔10,11,13-15,17〕RASS評分標(biāo)準(zhǔn)為-2～1分，2項(xiàng)研究〔9,12〕RASS評分標(biāo)準(zhǔn)為-1～0分，2項(xiàng)研究〔16,19〕RASS評分標(biāo)準(zhǔn)為-2～0分。不同的RASS評分標(biāo)準(zhǔn)界定可以在一定程度上代表不同研究對于危重癥患者輕度鎮(zhèn)靜的控制程度存在差異，RASS評分標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)間范圍越大表示組內(nèi)患者間可存在的差異性越大。除了基于最小化鎮(zhèn)靜策略對于患者采取不同的RASS評分標(biāo)準(zhǔn)為本Meta分析結(jié)果的異質(zhì)性來源之一，由于最小化鎮(zhèn)靜策略并未給出明確的建議藥物與推薦劑量，因此對用藥方案無法進(jìn)行準(zhǔn)確的亞組分析，在臨床干預(yù)中由于藥物因素所可能導(dǎo)致的異質(zhì)性因素?zé)o法消除；納入的研究均未報(bào)道在干預(yù)過程中醫(yī)護(hù)人員的依從性，這對于驗(yàn)證最小化鎮(zhèn)靜策略的有效性也具有重要意義。

3.4 安全性和敏感性分析

本Meta分析中，次要結(jié)局指標(biāo)中包括了非計(jì)劃性拔管率，其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明最小化鎮(zhèn)靜策略能夠顯著減少非計(jì)劃性拔管等不良事件的發(fā)生。基于專家的推薦〔6〕、臨床經(jīng)驗(yàn)和已有的研究結(jié)果〔14-15,18〕，早期有效鎮(zhèn)痛后對危重患者應(yīng)用最小化鎮(zhèn)靜是安全可行的。由于本Meta分析結(jié)局指標(biāo)中納入文獻(xiàn)數(shù)量未超過10篇，因此未使用倒漏斗圖法識別發(fā)表偏倚。對于本次Meta分析，對所有I2>50%的主要結(jié)局指標(biāo)均做了敏感性分析，剔除各項(xiàng)研究后合并效應(yīng)量無顯著差異，結(jié)果穩(wěn)定，可信度較高。

3.5 本文的局限性及啟示

本文的局限性包括：①納入研究的外文和中文文獻(xiàn)比例不均勻，由于國籍差異導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性未能進(jìn)行亞組分析，且納入文獻(xiàn)的質(zhì)量等級大多為B，建議在后續(xù)的研究中納入更多高質(zhì)量的外文文獻(xiàn)；②納入研究的樣本量均較少，后續(xù)的研究中需要在國內(nèi)外進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以便為最小化鎮(zhèn)靜策略在危重癥患者中的應(yīng)用提供循證依據(jù)；③納入研究間的用藥方案存在一定差異，對于合并結(jié)果有一定影響，本文僅對RASS評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了亞組分析，后續(xù)應(yīng)該更加深入的討論各研究間的異質(zhì)性來源；④由于本Meta分析納入的文獻(xiàn)數(shù)量不足，因此未做倒漏斗圖的描繪，因此可能存在發(fā)表偏倚，建議后續(xù)開展更多研究以進(jìn)一步探明其應(yīng)用效果。

4 小結(jié)

綜上所述，最小化鎮(zhèn)靜策略可以減少危重癥患者譫妄和非計(jì)劃性拔管情況的發(fā)生，減少住院時間和鎮(zhèn)靜劑用量，加快撤機(jī)，有利于患者的預(yù)后。建議對于ICU住院的危重癥患者，在早期有效鎮(zhèn)痛而無深鎮(zhèn)靜指征的前提下，維持患者的輕度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，保證患者的舒適，促進(jìn)“以人為中心”的護(hù)理理念更好地貫徹落實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突