程家鳳 張薇薇 鄭茜茜 王曉培

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種常見(jiàn)的漿細(xì)胞惡性腫瘤，因惡性漿細(xì)胞異常增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白而引起，其發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，可出現(xiàn)貧血、骨質(zhì)破壞、高鈣血癥、感染、腎損害等[1-2]，其中，腎損害(renal impairment，RI)是新診斷MM患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率可達(dá)20%～50%，其中2%～4%需要透析治療[3-4]。部分MM患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)為腎臟損害，可能導(dǎo)致這部分MM患者的早期誤診，RI對(duì)MM患者的預(yù)后和生活質(zhì)量有重要影響。有研究[5]顯示，部分血清標(biāo)志物如血鈣、尿酸、β2-微球蛋白等與RI的發(fā)生具有相關(guān)性，本研究對(duì)60例初發(fā)MM患者臨床特征進(jìn)行回顧性分析，探究MM患者發(fā)生腎損害的危險(xiǎn)因素，并通過(guò)繪制受試者工作特征(received operating characteristic curve,ROC)曲線評(píng)價(jià)各指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)分析不同化療方案對(duì)合并RI的MM患者臨床療效的差異及其對(duì)預(yù)后的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年2月至2021年8月于安徽理工大學(xué)附屬醫(yī)院首次確診的MM患者臨床資料，共60例。根據(jù)是否合并RI分為非RI組34例，RI組26例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：按國(guó)際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group, IMWG) MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]確診為MM的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并可引起腎損害的其他誘因，如藥物等；②存在原發(fā)腎臟疾??；③合并可能引起腎損害的各種原發(fā)性，繼發(fā)性(除mm外)腎臟疾病。

1.2 方法

1.2.1 分期及定義 采用Durie-Salmon(DS)分期體系[7]及國(guó)際分期體系(International Staging System, ISS)[8]進(jìn)行分期。根據(jù)IMWG關(guān)于MM相關(guān)RI的診斷和處理建議將RI定義為肌酐≥ 176.8 μmol/L 或內(nèi)生肌酐清除率<40 mL/min。

1.2.2 觀察指標(biāo) 收集患者初診時(shí)臨床資料，包括年齡、性別、實(shí)驗(yàn)室檢查(血尿常規(guī)、血清總球蛋白、血清清蛋白、M蛋白、免疫球蛋白及輕鏈、β2微球蛋白、血清鈣濃度、血尿酸、乳酸脫氫酶、血沉、24 h尿蛋白定量)、影像學(xué)檢查(腎臟超聲、CT、MRI、骨掃描等)及骨髓檢查(骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫表型、染色體核型分析)，分析兩組患者各指標(biāo)是否存在差異。

1.2.3 治療方案 合并RI且在本院接受治療的老年患者(年齡>60歲)22例，按治療方案分為含硼替佐米的聯(lián)合化療組和不含硼替佐米的傳統(tǒng)化療組。其中12例患者接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案，包括VCD(硼替佐米、地塞米松、環(huán)磷酰胺)、PAD(硼替佐米、地塞米松、表柔比星)、PTD(硼替佐米、地塞米松、沙利度安)、BD(硼替佐米、地塞米松)，硼替佐米按1.3 mg/m2皮下注射，第1、4、8、11天應(yīng)用，有1例為周方案應(yīng)用。10例采用傳統(tǒng)化療方案，包括TCD(沙利度安，地塞米松，環(huán)磷酰胺)，MPT(馬法蘭，潑尼松，沙利度安),TD(沙利度安，地塞米松)，VAD(長(zhǎng)春新堿，表柔比星，地塞米松)，MP(馬法蘭，強(qiáng)的松)。1例患者因腎衰竭行血液透析治療，一療程化療后，患者腎功能部分緩解，停止透析，其他患者腎損傷未達(dá)治療標(biāo)準(zhǔn)，未予特殊處理。

1.2.4 療效評(píng)估及隨訪 誘導(dǎo)治療3～4個(gè)療程后按照中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)[9]進(jìn)行療效評(píng)估，分為完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解，總體反應(yīng)率為完全緩解率、非常好的部分緩解率、部分緩解率之和。根據(jù)IMWG關(guān)于MM相關(guān)RI診斷和處理建議[3]將抗骨髓瘤治療后腎臟反應(yīng)分為完全反應(yīng)、部分反應(yīng)和微小反應(yīng)，總體反應(yīng)率為完全反應(yīng)率、部分反應(yīng)率、微小反應(yīng)率之和?？偵嫫?overall survival, OS)定義為自確診至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間間隔。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較 60例MM患者包括男性40例、女性20例，中位年齡69.5(37.0，88.0)歲。 DS分期Ⅲ期者在RI組中占88.46%，非RI組中占76.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ISS分期Ⅲ期者RI組占80.76%，非RI組占50.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者性別、免疫球蛋白分型、有無(wú)血尿、腎臟體積、骨質(zhì)破壞程度、免疫表型、染色體核型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 MM患者合并RI組與非RI組一般資料比較

續(xù)表1

兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較結(jié)果顯示，RI組白細(xì)胞、血鈣、血尿酸、β2-微球蛋白水平均高于非RI組。見(jiàn)表2。

表2 MM患者合并RI組與非RI組實(shí)驗(yàn)室檢查資料分析

以非RI組為陰性樣本，RI組為陽(yáng)性樣本，進(jìn)行ROC曲線分析，白細(xì)胞、血鈣、血尿酸、β2-微球蛋白單獨(dú)預(yù)測(cè)MM患者合并RI的曲線下面積分別為0.674、0.679、0.709、0.776，其臨界值分別為白細(xì)胞>4.865×109/L，血鈣>2.415 mmol/L，血尿酸>501.0 μmol/L，β2-微球蛋白>7.930 mg/L。見(jiàn)表3、圖1。

表3 MM患者合并RI危險(xiǎn)因素ROC曲線分析結(jié)果

圖1 白細(xì)胞、血鈣、血尿酸、β2-微球蛋白預(yù)測(cè)MM患者合并RI的ROC曲線

將單因素分析結(jié)果P<0.05的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，由于DS分期及ISS分期與部分實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果相關(guān)，因此未納入多因素分析。多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)β2-微球蛋白水平升高是MM患者合并RI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 多發(fā)性骨髓瘤多因素logistic回歸分析

2.2 療效及生存分析 自確診之日起至2021年12月31日，RI組和非RI組中位隨訪時(shí)間分別為17.5個(gè)月和28個(gè)月， RI組中位OS估計(jì)值(20.0±5.7)月(95%CI：8.774～31.226)，非RI組中位OS估計(jì)值(36.0±4.4)月(95%CI：27.356～44.644)，RI組OS低于非RI組(P<0.05)。見(jiàn)圖2。

圖2 非RI組與RI組患者生存曲線比較

22例老年MM合并RI患者，12例接受含硼替佐米的聯(lián)合化療方案(聯(lián)合化療組)，10例接受不含硼替佐米的傳統(tǒng)化療方案(傳統(tǒng)化療組)，兩組患者中位OS估計(jì)值分別為(37.0±17.4)月(95%CI：2.894～71.406)和(10.0±0.8)月(95%CI：8.482～11.518)，兩組OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖3。聯(lián)合化療組MM總體反應(yīng)率為91.67%，RI總體反應(yīng)率為91.7%，傳統(tǒng)化療組分別為30%、40%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

圖3 聯(lián)合化療組與傳統(tǒng)化療組患者生存曲線比較

表5 年齡>60歲MM患者合并RI治療反應(yīng)分析[例(%)]

3 討論

MM是由克隆性漿細(xì)胞異常增殖引起的一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，可累及腎臟、心臟、骨骼、造血系統(tǒng)等重要器官，其中腎臟損害是新診斷MM患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一， RI發(fā)生率可達(dá)20%～50%[3]，在傳統(tǒng)化療時(shí)代，RI的發(fā)生與較差的預(yù)后相關(guān)，中位生存期僅2年左右[10]，隨著新型抗骨髓瘤藥物如蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等出現(xiàn)，MM合并RI患者的長(zhǎng)期預(yù)后有明顯改善，但RI的發(fā)生仍然與早期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[11-12]。本研究通過(guò)尋找MM患者發(fā)生RI的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)、探究不同化療方案對(duì)其臨床療效及預(yù)后的影響，可為MM合并RI的診斷和治療提供有力的臨床依據(jù)。

本研究中，合并RI的患者初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血鈣濃度、血尿酸、β2-微球蛋白水平較未合并RI的患者明顯升高，ROC曲線分析提示上述指標(biāo)預(yù)測(cè)RI發(fā)生的曲線下面積均>0.5，具有較好的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。RI組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)較未合并RI患者明顯升高，考慮可能與RI組患者免疫功能下降致感染發(fā)生率增加有關(guān)。血清鈣水平異常升高與MM患者發(fā)生RI有一定相關(guān)性，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[5,13]。血清鈣水平升高可增強(qiáng)腎傳入小動(dòng)脈收縮能力，導(dǎo)致腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，從而引起腎前性氮質(zhì)血癥[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，高鈣血癥引起的腎損傷是可逆的[15]，另一項(xiàng)診斷MM相關(guān)性腎損傷的研究結(jié)果[5]也顯示，血清鈣水平得到成功控制時(shí)，腎功能可得到顯著改善。因此，將血清鈣水平控制在臨界值以下，或許可一定程度上改善MM患者的腎功能損害。本研究發(fā)現(xiàn)，合并RI的MM患者尿酸水平顯著升高。尿酸結(jié)晶可沉積于腎小管引起機(jī)械性小管阻塞、炎癥發(fā)生，隨時(shí)間進(jìn)展可導(dǎo)致浸潤(rùn)性小管間質(zhì)損傷從而引起腎功能損害[16]。已有研究發(fā)現(xiàn)，治療前血尿酸水平升高與MM患者不良預(yù)后相關(guān)[17]，而RI是MM預(yù)后不良特征之一，結(jié)合本研究血尿酸對(duì)MM患者合并RI的預(yù)測(cè)價(jià)值，在臨床治療中監(jiān)測(cè)、控制血尿酸水平是有必要的。β2-微球蛋白是許多血液系統(tǒng)腫瘤尤其是MM腫瘤負(fù)荷的血清標(biāo)志物[18-19]，在MM患者ISS分期中起到重要作用[8]。MM患者惡性漿細(xì)胞異常增殖，使β2-微球蛋白合成及分泌增加，而β2-微球蛋白極易透過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，因此可較敏感的反應(yīng)腎損傷。多項(xiàng)研究[5,13,20]顯示，β2-微球蛋白與MM患者發(fā)生RI有相關(guān)性，本研究通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)β2-微球蛋白>7.930 mg/L時(shí)發(fā)生RI的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究還發(fā)現(xiàn)，RI組患者有較高的DS分期和ISS分期，OS較未合并RI的患者明顯縮短，因此，早期識(shí)別并治療對(duì)合并RI的MM患者長(zhǎng)期預(yù)后非常重要。

MM是一種臨床和生物學(xué)異質(zhì)性強(qiáng)的血液系統(tǒng)腫瘤，其預(yù)后與多種因素有關(guān)[21-22]。研究[23]表明，基于硼替佐米的治療可以克服特定細(xì)胞遺傳學(xué)異常對(duì)患者預(yù)后的不利影響。因此，隨著新型抗骨髓瘤藥物的出現(xiàn)，DS和ISS分期系統(tǒng)無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的預(yù)后[24]。2013年，R-ISS( Revised International Staging System)分期系統(tǒng)[25]被IMWG建議采用，用于預(yù)后評(píng)估。本組60例患者均進(jìn)行了染色體核型分析，RI組和非RI組MM患者間的遺傳學(xué)發(fā)展特征差異均沒(méi)有顯著差異，這與Nakaya等[26]的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果類似。

在早期傳統(tǒng)治療時(shí)代，MM伴RI患者的中位生存期較短，特別是高齡合并重度腎功能不全者早期死亡率明顯較高。隨著新型抗腫瘤藥物的出現(xiàn)，MM合并RI患者的預(yù)后顯著改善，在一項(xiàng)基于1 773例患者的大型回顧性研究[11]中，盡管老年患者數(shù)量不斷增加，在過(guò)去10年中，合并嚴(yán)重RI的MM患者的OS有了明顯改善(從1990～1994年的18個(gè)月到2005年的32個(gè)月)，然而，出現(xiàn)嚴(yán)重RI的患者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，尤其是老年人。硼替佐米是一種組織蛋白酶體抑制劑，通過(guò)抑制輕鏈的產(chǎn)生、抑制NF-KB(Nuclear Factor Kappa-B)活性、控制炎癥反應(yīng)來(lái)促進(jìn)腎功能恢復(fù)。硼替佐米聯(lián)合地塞米松因具有較好的耐受性和療效而成為優(yōu)選的一線治療方案之一，在其基礎(chǔ)上可添加第3種藥物，這些藥物包括環(huán)磷酰胺、沙利度胺、阿霉素或達(dá)雷妥尤單抗等[4,27]。國(guó)內(nèi)有報(bào)道[28]，含硼替佐米化療方案在初發(fā)MM伴腎損害取得了良好的療效。相對(duì)于年輕患者，老年患者合并癥較多，分期較晚，治療反應(yīng)較差，面臨更大的死亡風(fēng)險(xiǎn)。有研究[29]表明，含硼替佐米的化療在老年患者中也取得良好治療效果。本組資料中，MM合并RI的26例患者，其中22例大于60歲，本研究統(tǒng)計(jì)了硼替佐米聯(lián)合化療和傳統(tǒng)化療的2種方案對(duì)初發(fā)老年患者的誘導(dǎo)治療反應(yīng)，結(jié)果顯示，在MM治療反應(yīng)、腎損害治療反應(yīng)及中位OS中，含硼替佐米的聯(lián)合化療組均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療組，并且本組病例未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)引起治療中斷。因此對(duì)于老年MM腎損害患者，含硼替佐米的聯(lián)合化療相對(duì)于傳統(tǒng)化療無(wú)論從療效、不良反應(yīng)和耐受性方面均為更優(yōu)選擇。本研究為回顧性研究，且樣本量較小，部分患者隨訪時(shí)間較短，后續(xù)仍需進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)期隨訪的研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，合并RI的MM患者初診時(shí)白細(xì)胞、血鈣、血尿酸、β2-微球蛋白水平顯著升高，對(duì)于RI的發(fā)生有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，其中β2-微球蛋白水平升高為RI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，密切監(jiān)測(cè)以上指標(biāo)，早期診斷、規(guī)范治療可一定程度上改善腎功能、減少病死率。對(duì)于老年MM合并RI患者，以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案相對(duì)傳統(tǒng)化療可顯著提高療效、改善預(yù)后。