張?zhí)燔?，郭大鵬， 高軍龍

(1.江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司醫(yī)藥研究院，江蘇 連云港 222047；2.浙江先鋒科技股份有限公司，浙江 臨海 317021)

佐米曲普坦(Zolmitriptan)化學(xué)名稱為(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-基-甲基]-2-噁唑烷酮，是高選擇性的5-HT1B/1D受體激動劑，用于治療偏頭痛，不僅能夠迅速的緩解頭痛，還能緩解畏光、懼聲、惡心等并發(fā)癥[1]。它最初由德國Glaxo-Wellcome 公司開發(fā)，后由Zeneca 公司于1997年3月首次獲得批準(zhǔn)進入英國，目前，佐米曲普坦已經(jīng)成為國際上治療偏頭痛的常用藥物之一[2]。

因藥物中的大多數(shù)雜質(zhì)具有潛在的毒性和生物活性，會影響藥物的安全性和有效性，因此雜質(zhì)合成及控制是化學(xué)藥品質(zhì)量控制的一項重要內(nèi)容[3-4]。目前，佐米曲普坦已在我國上市，屬于藥品注冊分類中的4類仿制藥，但兩個雜質(zhì)的合成未見文獻報道。

為了滿足佐米曲普坦的研發(fā)及生產(chǎn)質(zhì)量控制需求，同時依據(jù)國際人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)的雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則要求，我們在結(jié)合佐米曲普坦合成工藝和文獻的基礎(chǔ)上[5-7]，以佐米曲普坦成品為原料，均通過一步反應(yīng)得到相應(yīng)的雜質(zhì)。其中，雜質(zhì)B為堿降解雜質(zhì)，雜質(zhì)E為氧化雜質(zhì)。具體的合成路線見Scheme 1和Scheme 2。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

WRS-1B 型熔點儀；Bruker AV III 400MHz NMR核磁共振儀(以DMSO為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 6110 Quadruplie液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀；Thermo Nicolet iS10 FT-IR紅外光譜儀；Elementar Vario EL III型元素分析儀。

甲醇，氫氧化鉀，雙氧水(28-30%)，乙酸乙酯和無水硫酸鈉均為分析純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；佐米曲普坦為工業(yè)級，上海凌凱醫(yī)藥科技有限公司。

1.2 實驗過程

1.2.1 (S)-2-氨基-3-{3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}丙-1-醇(雜質(zhì)B)的合成

向裝有磁力攪拌器的100 mL 三頸燒瓶中加入4.0g(139.2 mmol)佐米曲普坦，然后加入40 ml 甲醇作為溶劑，攪拌下，向體系中加入20 mL KOH溶液(3.0 mol/L)。加熱至回流反應(yīng)3 h，TLC檢測(V二氯甲烷：V甲醇=5:1)反應(yīng)完全。向反應(yīng)體系中加入20 mL 水，并加入NaCl使其飽和，用乙酸乙酯50ml×3萃取，分液。有機相無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓除去乙酸乙酯，得粗品。然后將粗品加入到90 mL乙酸乙酯中,加熱至回流溶解，室溫攪拌過夜。過濾，干燥得白色固體(雜質(zhì)B)，純度98.5%(HPLC)，收率79.3%。(文獻收率83.0%[8]),mp 156～158 ℃；1H NMR (DMSO-d6，400 MHz):δ:10.63 (s,1H,NH),7. 22-7.26 (t,J =12.8 Hz,2H,ArH),7.06-7.10 (d,J =4.0 Hz,1H,CH),6.84-6.86 (q,J =3.2 Hz,1H,),3.12-3.30 (m,6H,CH2，OH),2.70～2.91(m,4H,CH2,CH),2.42～2.52(m,2H,CH),2.22 (s,6H,CH3);MS. (m / z):262.02 [M +H]]+。

1.2. 2 (S)-N,N-二甲基-氧化-2-[5-(2-噁唑烷-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)二乙胺基](雜質(zhì)E)的合成

將5.0g (17.4 mmol)佐米曲普坦 ,和 40 mL甲醇加入到100 mL三頸瓶中，攪拌溶解.然后加入20 mL雙氧水，20～30℃反應(yīng)16 h,TLC檢測(V甲醇：V二氯甲烷=1∶5,產(chǎn)物Rf=0.3)反應(yīng)完全。升溫至55～60℃，攪拌4h，將剩余的雙氧水分解。將反應(yīng)體系降溫至30℃，過濾，真空干燥，得白色固體3.5g，收率70.1%，純度98.5%(HPLC)；IR ν : 3500 (NH),3228(CH),2869(CH2),1728 (C=O),1482(C=C),1401(C-N),878(ArH) cm-1;1H NMR (DMSO-d6,400 MHz)δ: 7.51 (d,J =8.0 Hz，1H,11-H),7.301(d,J=8.4 Hz， 1H,9-H),7.13(s, 1H,6-H),6.99(dd,J=2.4,9.2,1H,8-H),4.31-4.36(m,1H,15-H),4.16-4.21(m,2H,14和15-H),3.47-3.61(m,2H,4-H),3.30-3.31(m,2H,3-H)， 3.24(s,3H,2-H)，3.21(s,3H,1-H)，2.93(t,2H,13-H),13CNMR δ:162.34(16C),137.32(7C),128.70(12C),127.45(10C),124.49(6C),124.33(8C),119.92(11C),112.59(9C),110.69(5C),71.46(4C),70.48(15'C),58.69(2C),58.34(1C),55.19(14C),41.82(13C),20.51(3C); MS. (m / z): 447.63 [M +H]+；Anal.calcd for C35H26Cl2N6O7:C 63.35,H 6.98,N 13.85; found C 63.55,H 6.74,N 13.97。

2 結(jié)果與討論

2.1 表征

通過雜質(zhì)B和雜質(zhì)E的核磁，質(zhì)譜和元素分析的結(jié)果可知：

(1)通過雜質(zhì)B的1H-NMR譜，得到了10種質(zhì)子峰，對應(yīng)于23個質(zhì)子，重水交換后有4個質(zhì)子消失，這與化合物1結(jié)構(gòu)中氫質(zhì)子的個數(shù)種類相符。

通過雜質(zhì)E的的1H-NMR譜，給出11種質(zhì)子峰，對應(yīng)于19個質(zhì)子與佐米曲普坦雜質(zhì)E結(jié)構(gòu)中不活潑氫質(zhì)子的個數(shù)相符，同時樣品13CNMR譜給出了16個碳峰，與佐米曲普坦雜質(zhì)E分子中所含碳原子種數(shù)相符。

(2)在樣品的電噴霧陽離子模式一級質(zhì)譜中，經(jīng)分析，質(zhì)荷比為447.63的峰是化合物E(M = 396.23)分子結(jié)合一個氫離子形成準(zhǔn)分子離子峰。

(3)按照的分子式C16H21N3O3計算，C、H和N元素分析的測試結(jié)果顯示樣品的組成與理論值相符。

因此，可以確認，所得雜質(zhì)B和E結(jié)構(gòu)正確。

2.2 討論

根據(jù)佐米曲普坦合成路線[5-7](見Scheme 3)，雜質(zhì)B產(chǎn)生原因有以下兩個：(1)在開發(fā)佐米曲普坦工藝過程中，中間體3未完全轉(zhuǎn)化成中間體4而參與后續(xù)反應(yīng)，生產(chǎn)雜質(zhì)B帶到成品中。(2)由于強酸或強堿的使用，導(dǎo)致佐米曲普坦結(jié)構(gòu)中噁唑烷開環(huán)，生成雜質(zhì)B。兩種情況均為工藝雜質(zhì)。為降解雜質(zhì)。

Scheme 3

雜質(zhì)E是產(chǎn)生原因為佐米曲普坦在放置過程中由于暴露在空氣中被氧化而生成的氧化雜質(zhì)。雜質(zhì)E產(chǎn)生成的原因(見Scheme 4)。

Scheme 4

3 結(jié)論

本文首次報道了佐米曲普坦工藝雜質(zhì)B和降解雜質(zhì)E的合成方法，同時，結(jié)合佐米曲普坦合成工藝，對兩個雜質(zhì)產(chǎn)生的原因進行了分析研究。

總之，合成雜質(zhì)的操作簡單，收率高，純度好。雜質(zhì)B和E的合成，可為滿足佐米曲普坦質(zhì)量控制提供對照品，同時對佐米曲普坦的生產(chǎn)工藝的改進以及今后的工業(yè)化生產(chǎn)，具有一定的指導(dǎo)意義。