李 晶， 莊靜麗， 魏 征， 季麗莉， 程志祥， 高如攀， 張怡安， 陳 晨， 張雪皎， 劉 澎

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是發(fā)病率居第2位的血液系統(tǒng)腫瘤，以漿細(xì)胞克隆性增殖、分泌單克隆免疫球蛋白并最終導(dǎo)致腎功能損傷、骨質(zhì)破壞、高鈣血癥、貧血等靶器官損害為特征[1-2]。近年來，隨著新藥的研發(fā)及廣泛運用，MM的總體預(yù)后得到了明顯改善[1,3]。目前，蛋白酶體抑制劑與免疫調(diào)節(jié)劑已成為MM治療的基礎(chǔ)藥物，以其為基礎(chǔ)的治療方案已被廣泛用于初治[4-6]及復(fù)發(fā)/難治[7-9]MM患者。同時，為延長疾病控制時間，長程治療與維持治療逐漸成為MM治療的趨勢[10-11]?？筂M藥物的長期安全性及可耐受性越來越受到關(guān)注。

全球范圍內(nèi)首個上市的蛋白酶體抑制劑為硼替佐米，其是目前治療MM的基礎(chǔ)藥物之一。但是，硼替佐米僅能通過靜脈注射或皮下注射給藥，給藥方式欠便捷性。同時，該藥較高的神經(jīng)毒性發(fā)生率也影響了其療效及患者依從性。伊沙佐米是首個口服蛋白酶體抑制劑，其單藥及與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用對于初治[2,12]及復(fù)發(fā)/難治[13-16]MM均顯示出良好療效。全球Ⅲ期臨床研究TOURMALINE-MM1[16]及其中國延展性研究[13]中，伊沙佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松(IRd方案)對復(fù)發(fā)/難治MM展示出良好的療效及安全性。目前，真實世界中，伊沙佐米對中國MM患者的療效及安全性未見報道。此外，基于倫理原因，TOURMALINE-MM1研究未納入對硼替佐米或來那度胺“真正難治”的MM患者，而伊沙佐米對于此類患者的療效尚不明確。因此，本研究回顧分析了在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院接受伊沙佐米治療的MM患者，評價該藥的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年7月1日至2019年4月4日在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科接受伊沙佐米治療至少2個周期的MM患者，包括初治及復(fù)發(fā)/難治患者。所有入選患者均根據(jù)國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group, IMWG)診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]確診為活動性MM，且基線及療效評估數(shù)據(jù)完整。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)或合并輕鏈淀粉樣變性或漿細(xì)胞白血??；接受伊沙佐米治療不滿2個周期者。根據(jù)我科“多發(fā)性骨髓瘤診療規(guī)范”[18]，采集臨床數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、體能狀況評分、實驗室檢查(免疫固定電泳、血清游離輕鏈等)、影像學(xué)檢查(PET-CT、MRI、X射線等)、病理檢查、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查及MM預(yù)后分層信息。高危MM依據(jù)修正的國際分期體系(R-ISS)[19]定義，即患者經(jīng)間期熒光原位雜交檢出del(17p)、t(4;14)、t(14;16)。復(fù)發(fā)/難治MM的定義參考IMWG及美國血液協(xié)會的相關(guān)共識[20-21]。

1.2 治療方法 MM患者根據(jù)我科“多發(fā)性骨髓瘤診療規(guī)范”[18]接受伊沙佐米治療。IRd方案具體為：伊沙佐米4 mg，口服，第1、8、15天；來那度胺25 mg，口服，第1～21天；地塞米松40 mg，口服，第1、8、15、22天；每28 d為1個周期。其他三藥方案中伊沙佐米和地塞米松用法以及周期均同前述。ITd方案(伊沙佐米+沙利度胺+地塞米松)中沙利度胺用法為100 mg，口服，第1～28天；ICd方案(伊沙佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)中環(huán)磷酰胺用法為300 mg/m2，口服，第1、8、15、22天；IAd方案(伊沙佐米+脂質(zhì)體多柔比星+地塞米松)中脂質(zhì)體多柔比星用法為20 mg，靜脈滴注，第1、8、15天。Id方案：伊沙佐米4 mg，口服，第1、8、15天；地塞米松10 mg，口服，第1、8、15、22 天；每28 d為1個周期。高危初治患者接受伊沙佐米單藥維持治療，用法為4 mg，口服，第1、8、15 天，每28 d為1個周期，維持2年或至進(jìn)展。合并用藥：使用雙膦酸鹽預(yù)防或治療骨病，使用阿昔洛韋預(yù)防性抗病毒等。

1.3 療效及安全性評估 根據(jù)IMWG療效評估標(biāo)準(zhǔn)[22]，對患者進(jìn)行療效評估。治療前和每個周期結(jié)束后，采集療效及安全性評估所須的血液樣本及24 h尿液樣本。第2周期和第4周期結(jié)束后，復(fù)查骨髓(穿刺涂片、活檢病理及流式細(xì)胞檢測)。療效分為：完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。總體反應(yīng)率(ORR)為CR、VGPR、PR比率之和。

另外，對所有入選患者進(jìn)行安全性評估。根據(jù)美國國家癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)5.0版對不良事件(AEs)進(jìn)行分級[23]。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 共有27例MM患者入選，其中，復(fù)發(fā)/難治患者15例、初發(fā)患者12例。復(fù)發(fā)/難治患者既往接受1～4線治療，中位治療2線?；颊呋€臨床特征見表1～表2。

表1 27例MM患者基線特征

a通過熒光原位雜交檢測，其中高危細(xì)胞遺傳學(xué)類型包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)

2.2 療效評估

2.2.1 復(fù)發(fā)/難治MM 15例復(fù)發(fā)/難治MM患者中，8例(53.3%)患者使用IRd方案；7例患者使用其他以伊沙佐米為基礎(chǔ)的治療方案，包括I單藥方案1例、ITd方案2例、ICd方案1例、IAd方案1例、Id方案2例(表3)。中位治療周期為3個周期(2～7周期)。于2019年4月4日研究截止時，10例患者仍繼續(xù)伊沙佐米治療，4例因疾病進(jìn)展更換方案，1例因肺部真菌感染暫停用藥。

表2 15例復(fù)發(fā)/難治MM患者的既往治療情況

結(jié)果(表3)表明：截至2019年4月4日，中位隨訪時間142 d(58～268 d)。隨訪期內(nèi)15例患者ORR為53.3%(8/15)，中位獲得反應(yīng)時間為53 d(27～114 d)。15例患者2周期后評估結(jié)果：2例CR，5例PR，2例MR。6例患者可行4周期評估，其中新增1例PR。硼替佐米難治者的ORR為54.5%(6/11)，其中，1例CR(IRd方案)、1例VGPR(ICd方案)、4例PR(3例IRd方案，1例Id方案)。6例來那度胺難治患者中，僅2例在分別接受IRd及Id方案治療后達(dá)PR，ORR為33.3%(2/6)。5例患者為來那度胺、硼替佐米均難治病例，其中3例(60.0%)在治療期間PD。

表3 15例復(fù)發(fā)/難治MM患者的療效評估

a3周期后PD；b3周期后達(dá)VGPR. I：伊沙佐米；T：沙利度胺；d：地塞米松；R：來那度胺：C：環(huán)磷酰胺；A：脂質(zhì)體多柔比星. SD：疾病穩(wěn)定；MR：微小緩解；PR：部分緩解；PD：疾病進(jìn)展；CR：完全緩解；VGPR：非常好的部分緩解

2.2.2 初治MM患者療效評估 結(jié)果(表4)表明：12例初發(fā)患者中，9例(1～9)為初發(fā)未經(jīng)治療患者，接受以伊沙佐米為基礎(chǔ)的口服化療方案作為誘導(dǎo)治療(3例IRd方案、5例Id方案、1例ICd方案)；3例(10～12)為一線誘導(dǎo)治療獲得PR以上緩解后進(jìn)行伊沙佐米維持治療的高?；颊摺?例初發(fā)未經(jīng)治療患者中位隨訪123 d(62～217 d)，隨訪期內(nèi)均達(dá)到PR以上療效，ORR為100.0%，中位獲得反應(yīng)時間為38 d(27～102 d)。治療2周期后，2例CR、3例VGPR、3例PR、1例SD；治療4周期后，新增1例PR。在隨訪期間，接受伊沙佐米維持治療的3例患者中，2例持續(xù)CR、1例持續(xù)PR。

表4 12例初治多發(fā)性骨髓瘤患者療效評估

a高?；颊撸痪€硼替佐米+地塞米松方案治療達(dá)PR后，伊沙佐米單藥維持治療；b高?；颊?，一線硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案續(xù)貫自體干細(xì)胞移植達(dá)CR后，伊沙佐米單藥維持治療；c高危患者，一線硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松方案治療達(dá)CR后，ICd方案維持治療. I：伊沙佐米；d：地塞米松；R：來那度胺：C：環(huán)磷酰胺. SD：疾病穩(wěn)定；VGPR：非常好的部分緩解；CR：完全緩解；PR：部分緩解

2.3 安全性評估 結(jié)果(表5)表明：27例患者在接受伊沙佐米治療后總體安全性良好。總體3～4級AEs發(fā)生率為29.6%(8例患者)。血液學(xué)毒性中，以1～2級淋巴細(xì)胞計數(shù)降低、貧血、血小板計數(shù)降低及中性粒細(xì)胞計數(shù)降低常見。隨訪期間，1例患者需輸血治療，但未發(fā)生因嚴(yán)重血液學(xué)毒性而停止治療的事件。

非血液學(xué)AEs中以1～2級乏力最常見(19例，70.4%)，多于口服伊沙佐米后1～2 d發(fā)生。皮疹發(fā)生率為22.2%(6例)，均為1～2級，4例患者3～5 d后自行緩解，2例患者口服抗過敏藥物后緩解。消化道AEs主要為腹瀉、便秘及消化不良，多為1～2級，停止治療后或口服胃黏膜保護劑、菌群調(diào)節(jié)劑后緩解。1例出現(xiàn)帶狀皰疹，暫停伊沙佐米治療并接受抗病毒治療后好轉(zhuǎn)。1例患者出現(xiàn)3級肺部感染，導(dǎo)致抗MM治療延后。1例患者出現(xiàn)1級丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，經(jīng)保肝治療后改善。部分患者出現(xiàn)低鉀血癥(5例，18.5%)和低磷血癥(6例，22.2%)；其中3級低鉀血癥1例，經(jīng)補鉀治療緩解。藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為33.3%(9例)，均為1～2級，主要表現(xiàn)為四肢肢端感覺異常(其中1例合并頭皮感覺異常)，癥狀多在用藥后第1～2 天顯著，隨后逐漸減輕。

表5 27例MM患者伊沙佐米治療后AEs分析

a新發(fā)貧血或血紅蛋白較治療前降低. AEs：不良事件

3 討 論

伊沙佐米是全球首個口服蛋白酶體抑制劑，通過選擇性抑制20S蛋白酶體發(fā)揮治療MM的作用[24-25]。相較于第1代蛋白酶體抑制劑硼替佐米，伊沙佐米作用下蛋白酶體解離半衰期更短、藥代動力學(xué)更優(yōu)、抗MM效果更強[24]，對硼替佐米耐藥骨髓瘤細(xì)胞亦有效力[24-26]。多項臨床研究證實，伊沙佐米單藥或與其他藥物聯(lián)合對復(fù)發(fā)/難治MM患者具有良好的療效[14-16]，同時其藥物相關(guān)外周神經(jīng)病變的發(fā)生率顯著低于硼替佐米[14,27]。

本研究中，15例復(fù)發(fā)/難治患者經(jīng)伊沙佐米為基礎(chǔ)方案治療后，ORR(中位治療3周期)為53.3%，包括2例CR、1例VGPR、5例PR，中位獲得反應(yīng)時間為53 d。9例接受伊沙佐米為基礎(chǔ)方案誘導(dǎo)治療的初治患者ORR為100.0%，包括2例CR、3例VGPR、4例PR。上述結(jié)果提示，伊沙佐米對中國MM患者同樣具有快速和可觀的療效。

在TOURMALINE-MM1研究[16]中，IRd方案治療復(fù)發(fā)/難治患者的ORR高達(dá)78%，優(yōu)于我中心報道的總體反應(yīng)率(53.3%)。原因可能為：該研究納入的病例為既往治療數(shù)3線以內(nèi)(其中62%僅接受過1線治療)，且大部分(63%)為ISS分期Ⅰ期的早期患者。而本研究病例中，既往治療數(shù)2線或以上者占53.3%，同時有46.7%患者未聯(lián)合使用來那度胺。這些因素都可能導(dǎo)致我中心患者ORR低于TOURMALINE-MM1研究隊列。根據(jù)既往報道，伊沙佐米療效隨治療周期數(shù)增多而提高[28]。故可以預(yù)估目前仍在接受伊沙佐米治療的10例患者的療效有望隨著時間推移進(jìn)一步提高。

此外， TOURMALINE-MM1研究基于倫理方面考慮，未納入對硼替佐米及來那度胺的難治患者[16]。這部分患者對伊沙佐米治療反應(yīng)可能劣于對硼替佐米及來那度胺敏感的患者，其對以伊沙佐米為基礎(chǔ)的治療方案的反應(yīng)及耐受性尚待評估。本研究中93.3%的復(fù)發(fā)/難治MM既往接受過硼替佐米的治療，其中硼替佐米難治性病例占73.3%，該組成在目前中國復(fù)發(fā)/難治MM患者中頗具代表性[29]。11例硼替佐米難治患者中，有6例在接受伊沙佐米為基礎(chǔ)的治療方案(4例IRd方案、1例ICd方案、1例Id方案)后獲得PR以上療效，ORR為54.5%，提示伊沙佐米(聯(lián)合或不聯(lián)合來那度胺)對硼替佐米難治性MM具有較好的療效。本研究中75%的PD病例為同時對硼替佐米及來那度胺難治的患者，而來那度胺難治病例ORR僅有33.3%，提示同時對硼替佐米及來那度胺難治的MM患者需要尋找更好的治療方案。

以伊沙佐米為基礎(chǔ)的治療方案對初發(fā)MM的療效已被多項臨床研究證實[2,12]。在一項以IRd方案治療初治患者的Ⅰ/Ⅱ期研究中，治療3個周期后ORR達(dá)85%，在研究完成時達(dá)58%的患者獲得VGPR以上的疾病緩解[2]，表明IRd方案對初治MM患者的良好療效。本研究中，9例可評估初治患者接受伊沙佐米治療后起效迅速，中位獲得反應(yīng)時間為38 d，ORR為100.0%。伊沙佐米對初治MM治療效果良好、起效迅速，其與來那度胺和地塞米松組成的全口服方案(IRd)為患者提供了便利，也為初發(fā)MM患者提供了“無化療”的治療選擇。

在既往安全性評估研究[2,12-14,16,27-28]中，伊沙佐米安全性良好，其藥物相關(guān)AEs多在可耐受范圍。伊沙佐米單藥或與來那度胺及地塞米松聯(lián)用方案(IRd)的常見AEs包括血小板減少、腹瀉、惡心、嘔吐、乏力；其中3～4級血小板減少和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率約為10%。IRd方案導(dǎo)致3～4級皮膚及皮下疾病發(fā)生率為17%。本研究中，使用伊沙佐米患者的血液學(xué)毒性主要為血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血，其中3級血液學(xué)毒性共7例(25.9%)。隨訪期間未發(fā)生因嚴(yán)重血液學(xué)毒性而停止治療事件，說明伊沙佐米治療相關(guān)的血液學(xué)毒性處于可耐受范圍。本研究中其他常見AEs主要為乏力、胃腸道癥狀，均為1～2級AEs。消化道AEs主要為腹瀉、便秘和消化不良，經(jīng)對癥支持治療均可緩解。治療相關(guān)肝腎功能損害不常見。

藥物治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變是第1代蛋白酶體抑制劑硼替佐米的常見不良反應(yīng)，既往報道發(fā)生率約為40%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量以及治療依從性[30]。在早期安全性研究中，伊沙佐米方案的治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變發(fā)生率低于硼替佐米。本研究中，伊沙佐米治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變均為2級或以下，癥狀多在用藥后第1～2 d顯著，隨后逐漸減輕。所有患者中未發(fā)生3～4級外周神經(jīng)毒性，顯示伊沙佐米良好的周圍神經(jīng)安全性。

作為伊沙佐米在中國上市后的第1項真實世界研究，本研究提示，伊沙佐米對于中國MM患者具有良好的療效和安全性，其長期療效及安全性有待更長時間的隨訪和更大樣本量的臨床研究證實。

本文全體作者聲明：本研究由國家自然科學(xué)基金(81570123)、重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項(2017ZX09304021)和上海市衛(wèi)生計生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計劃(2017BR033)支持，不受任何其他第3方的資金贊助，本研究結(jié)果無任何相關(guān)利益沖突。