孟慶軍 水少鋒 時(shí)會(huì)敏

1）河南省第二人民醫(yī)院，河南 新鄭 451191 2）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052 3）鄭州市第一人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

通信作者：孟慶軍

腦梗死多由腦動(dòng)脈血栓阻塞腦動(dòng)脈造成相應(yīng)供血區(qū)腦組織缺血缺氧，引起長久的損傷，導(dǎo)致腦組織軟化、壞死。血管內(nèi)介入治療是腦梗死患者重要的治療手段，如動(dòng)脈溶栓術(shù)，能幫助患者動(dòng)脈再通，促進(jìn)腦血供的恢復(fù)和神經(jīng)功能的改善，得到廣泛的應(yīng)用［1］。但部分患者治療后仍遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，預(yù)后不佳，與患者自身體質(zhì)、發(fā)病至入院時(shí)間等多種因素有關(guān)，應(yīng)快速準(zhǔn)確診斷患者病情和預(yù)測(cè)預(yù)后，以改善治療方案。影像學(xué)檢查是腦梗死常用評(píng)估方法，但對(duì)癥狀不明顯的患者診斷效果有限［2］。血管事件總體健康風(fēng)險(xiǎn)是腦梗死患者血管內(nèi)介入治療后常用的預(yù)測(cè)模型，但主要用于評(píng)估患者顱內(nèi)出血和病死風(fēng)險(xiǎn)，均在腦梗死預(yù)后預(yù)測(cè)方面有一定的局限［3］。因此，分析與腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后相關(guān)的生化指標(biāo)，為臨床治療、患者預(yù)后評(píng)估提供參考。胱抑素C（cystatin C，CysC）存在于人體各種體液、組織中，在腦部的表達(dá)較高。研究證實(shí)，CysC 是急性腔隙性腦梗死的影響因素，而且對(duì)腦梗死患者認(rèn)知功能不利，可能與腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后有關(guān)。同時(shí)，腦梗死后炎癥反應(yīng)會(huì)引起和加重局部腦組織損傷，對(duì)預(yù)后不利。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17A 是IL-17 家族成員，主要由輔助性T細(xì)胞（helper T cells，Th）17分泌，發(fā)揮促炎作用，可能與加重炎癥反應(yīng)、影響腦梗死預(yù)后有關(guān)［4］。本研究探討血清CysC、IL-17A 水平對(duì)腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，選取2018-02—2020-02 多介入中心的115 例擬行血管內(nèi)介入治療的腦梗死患者為研究對(duì)象，患者或家屬均簽署同意書。男68 例，女47 例；年齡41～72（57.29±6.02）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1.1～5.3（2.66±0.29）h；腦梗死部位：基底節(jié)區(qū)60 例，小腦23 例，腦葉22 例，其他10 例；入院時(shí)美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分［5］為4～19（8.03±0.87）分。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)顱腦CT 或MRI 檢查證實(shí)為腦梗死；③具有動(dòng)脈溶栓治療指征，即年齡18～80 歲，前循環(huán)患者發(fā)病至入院時(shí)間≤6 h，后循環(huán)患者發(fā)病至入院時(shí)間≤24 h，NIHSS 評(píng)分4～24 分，血糖、血壓控制良好；④完成阿替普酶溶栓治療；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴腦動(dòng)脈炎、腦創(chuàng)傷等其他腦疾??；②合并感染性疾病，如乙型肝炎；③既往顱內(nèi)出血或近3 個(gè)月內(nèi)頭顱外傷史；④合并心、肝、腎功能不全；⑤活動(dòng)性出血；⑥近3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦梗死、心肌梗死；⑦2 周內(nèi)進(jìn)行大型外科手術(shù)；⑧近期（2 周內(nèi)）接受抗炎治療、抗凝治療，2 d 內(nèi)接受肝素治療。

1.3 方法

1.3.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法：（1）血壓：入院時(shí)使用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀（Aicanfi，ACF-D1 型）檢測(cè)收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）。（2）血糖：入院時(shí)采集2 mL空腹靜脈血，使用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼，AU5800 型）測(cè)定空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）水平；（3）血脂：入院時(shí)采集2 mL 空腹靜脈血，使用血脂檢測(cè)儀（日立，7180型）檢測(cè)總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C）水平；（4）入院時(shí)采集2 mL 空腹靜脈血，4 000 r/min（半徑15 cm）離心10 min，采用美國Biolegend 公司提供的試劑盒，以透射比濁法測(cè)定血清CysC 水平；（5）采集2 mL 空腹靜脈血，2 000 r/min（半徑8 cm）離心10 min，試劑盒同上，以酶聯(lián)免疫測(cè)定血清IL-17A水平。

1.3.2 資料收集方法：收集患者資料，包括年齡、性別、發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、發(fā)病部位。1.3.3 治療方法：參考《中國缺血性腦血管病血管內(nèi)介入診療指南》［6］標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施血管內(nèi)介入治療。

1.3.4 預(yù)后評(píng)估方法與分組方法：血管內(nèi)介入治療后3 個(gè)月，參考改良Rankin 評(píng)分（modified Rankin Scale，mRS）［7］評(píng)估預(yù)后，0分：完全無癥狀；1分：盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常工作和生活；2 分：輕度殘疾，不能完成病前所有活動(dòng)，但不需幫助，能照料自己的日常事務(wù)；3 分：中度殘疾，需部分幫助，但能獨(dú)立行走；4 分：中重度殘疾，不能獨(dú)立行走，日常生活需別人幫助；5 分：重度殘疾，不能獨(dú)立行走，日常生活需別人幫助。mRS≤2分納入預(yù)后良好組，mRS＞2分納入預(yù)后不良組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，若期望值＜5，采用連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后不良的相關(guān)因素，采用GraphPad Prism 軟件處理數(shù)據(jù)，繪制森林圖。采用R4.1.0統(tǒng)計(jì)分析軟件和“rmda”軟件包，以高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)，凈受益率為縱坐標(biāo)，繪制決策曲線，分析聯(lián)合血清CysC、IL-17A預(yù)測(cè)腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后不良的凈受益率。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后結(jié)局血管內(nèi)介入治療后3 個(gè)月，應(yīng)用mRS 評(píng)估115 例腦梗死患者預(yù)后，mRS 評(píng)分0～4（2.20±0.55）分，其中73例患者mRS≤2分，42例患者mRS＞2分，預(yù)后不良發(fā)生率36.52%（42/115）。

2.2 不同預(yù)后結(jié)局的腦梗死患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比對(duì)比2 組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良患者發(fā)病至入院時(shí)間長于預(yù)后良好患者，入院時(shí)NIHSS評(píng)分、SBP、DBP和血清CysC、IL-17A水平高于預(yù)后良好患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同預(yù)后結(jié)局的腦梗死患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比Table 1 Comparison of baseline data and laboratory indicators of cerebral infarction patients with different prognosis outcomes

2.3 腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后相關(guān)因素的Logistic回歸分析 將發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、SBP、DBP、CysC、IL-17A（均為連續(xù)變量）作為自變量，將血管內(nèi)介入治療預(yù)后情況作為因變量（1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好），經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、DBP、CysC、IL-17A 與腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后不良有關(guān)（OR＞1，P＜0.05）。見表2。森林圖顯示，在腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后相關(guān)因素中，發(fā)病至入院時(shí)間、CysC 與血管內(nèi)介入治療預(yù)后的關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)。見圖1。

圖1 腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后相關(guān)因素的森林圖Figure 1 Forest plot of prognostic factors for endovascular intervention in patients with cerebral infarction

表2 腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后相關(guān)因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis results of prognostic factors of endovascular interventional therapy in patients with cerebral infarction

2.4 血清CysC、IL-17A 水平預(yù)測(cè)腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后不良的決策曲線分析以高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)，凈受益率為縱坐標(biāo)，繪制決策曲線（圖2），結(jié)果顯示，當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0～0.8 時(shí)，凈受益率＞0，最大凈受益率0.365，有臨床意義，且高風(fēng)險(xiǎn)閾值取值越小，凈受益率越大；在閾值0.3～0.8范圍內(nèi)，聯(lián)合入院時(shí)血清CysC、IL-17A 水平預(yù)測(cè)腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后不良的凈受益率優(yōu)于單純某一指標(biāo)。使用combination 模型預(yù)測(cè)1 000 人的風(fēng)險(xiǎn)分層，聯(lián)合入院時(shí)血清CysC、IL-17A水平的預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后不良與實(shí)際基本符合。見圖3。

圖2 血清CysC、IL-17A水平預(yù)測(cè)腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后不良的決策曲線Figure 2 Decision curve of serum CysC and IL-17A levels in predicting poor prognosis of patients with cerebral infarction after endovascular interventional therapy

圖3 combination模型預(yù)測(cè)1 000人的風(fēng)險(xiǎn)分層Figure 3 The combination model predicts the risk stratification of 1 000 people

3 討論

血管內(nèi)介入治療腦梗死效果相對(duì)較好，可實(shí)現(xiàn)血管再通，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，但急性進(jìn)展性腦梗死患者的病情發(fā)展快，即使經(jīng)血管內(nèi)介入治療后仍存在嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，對(duì)于預(yù)后仍不理想［8］。

本研究顯示，115例腦梗死患者血管內(nèi)介入治療后3 個(gè)月，預(yù)后不良發(fā)生率36.52%，說明，腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后不良發(fā)生率較高，有必要分析相關(guān)因素，為后續(xù)的治療和預(yù)后評(píng)估提供參考。CysC 是一種蛋白酶抑制劑，在人體內(nèi)含量豐富，其水平失衡可能引起血管損害，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展具有緊密的聯(lián)系，而動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死的主要致病原因之一。研究表明，CysC 水平異常和心腦血管疾病相關(guān)，是心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素［9］。由此推測(cè)，CysC 可能影響腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后。IL-17A 是Th17 細(xì)胞來源的炎癥因子，也是Th17的主要效應(yīng)因子，能通過結(jié)合自身受體，促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)展，在炎癥反應(yīng)中起到重要作用［10］。炎癥反應(yīng)會(huì)加重腦梗死患者腦組織缺血和損傷，可能影響血管內(nèi)介入治療的預(yù)后，可見IL-17A 可能與腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后有關(guān)。本研究顯示，發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、DBP、CysC、IL-17A 與腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后不良有關(guān)，且發(fā)病至入院時(shí)間、CysC 與血管內(nèi)介入治療預(yù)后的關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)。發(fā)病至入院時(shí)間、NIHSS 評(píng)分、血壓是腦梗死患者預(yù)后常見相關(guān)因素，本研究重點(diǎn)分析CysC、IL-17A 對(duì)腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后的影響。

動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死發(fā)生發(fā)展的重要原因，增加腦部動(dòng)脈壁脂質(zhì)聚集，引起炎癥反應(yīng)刺激血管平滑細(xì)胞，大量增加半胱氨酸蛋白酶的分泌，機(jī)體釋放大量的CysC以抑制半胱氨酸蛋白酶，造成CysC 水平異常升高［11］。CysC對(duì)血管平滑細(xì)胞的增殖、分化及遷移均具有刺激作用，誘導(dǎo)硫基氧化過程，增加氧自由基的生成，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，造成血管內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致血管管腔發(fā)生硬化和狹窄，可能影響腦梗死預(yù)后［12］。CysC 及其降解產(chǎn)物對(duì)粒細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用，能誘導(dǎo)粒細(xì)胞趨化功能增強(qiáng)，趨化炎癥因子聚集于血管內(nèi)壁，加重腦梗死病情，增加預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13］。研究證實(shí)，CysC 和急性腦梗死預(yù)后有關(guān)，與本研究相符。因此，臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)腦梗死患者CysC檢測(cè)并分析，利于腦梗死治療方案的改進(jìn)。同時(shí)，腦梗死患者腦部存在缺血性損傷，激活巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，而這些細(xì)胞具有較高的吞噬、分化作用，可誘導(dǎo)多種炎癥因子分泌，如IL-17A［14-20］。IL-17A水平升高會(huì)加重炎癥反應(yīng)，造成缺血損傷的進(jìn)展，可能不利于血管內(nèi)介入治療后患者損傷組織的再生和修復(fù)，影響預(yù)后［21-24］。腦梗死發(fā)生后引起IL-17A 應(yīng)激性增高，IL-17A 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，刺激IL-6、IL-8 等其他促炎因子的釋放，造成多種細(xì)胞因子協(xié)同放大炎癥反應(yīng)，加重腦部缺血缺氧和神經(jīng)功能損傷，不利于腦梗死患者的預(yù)后，而且IL-17A對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的刺激和損傷可能加重動(dòng)脈粥樣硬化，加重腦梗死，增加不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，IL-17A與腦梗死預(yù)后有關(guān)，IL-17A 或可作為未來神經(jīng)保護(hù)治療靶點(diǎn)。

繪制決策曲線顯示，高風(fēng)險(xiǎn)閾值在0～0.8 區(qū)間時(shí)有臨床意義，且高風(fēng)險(xiǎn)閾值取值越小，凈受益率越大；閾值在0.3～0.8 區(qū)間，聯(lián)合入院時(shí)血清CysC、IL-17A水平預(yù)測(cè)腦梗死患者血管內(nèi)介入治療預(yù)后不良的凈受益率優(yōu)于單純某一指標(biāo)。

本研究也存在一定的局限性，如非多中心研究，結(jié)果可能受地域性差異的影響；同時(shí)，觀察腦梗死患者血管內(nèi)介入治療3個(gè)月后的預(yù)后情況，缺乏對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的觀察和分析。后續(xù)應(yīng)增加多中心樣本，分析腦梗死患者遠(yuǎn)期預(yù)后情況和相關(guān)因素。