羅屹肖雪田靜余學(xué)

抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)是臨床中常見的精神疾病，患者以顯著而持久的情緒低落、思維遲緩、興趣降低及認知功能減退為主要臨床表現(xiàn)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[2,3]，MDD已成為我國患病率第二的精神疾病，全世界MDD患病者超過3億人，預(yù)計到2030年，MDD將居全球疾病總負擔(dān)第一位，具有較高的致殘及自殺風(fēng)險。更有研究表明[4]，大約25%的MDD患者在出院后的前6個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，30%～50%患者在出院后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，且MDD的嚴重程度會隨著抑郁復(fù)發(fā)次數(shù)的增加而加重。因此，復(fù)發(fā)性抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機制，值得進一步研究。

隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)(resting-state functional Magnetic Resonance Imaging, rs-fMRI)因具有非侵入性、易于實施和可重復(fù)性等優(yōu)點，已逐漸應(yīng)用于精神疾病等科研領(lǐng)域中。低頻振幅(Amplitude of Low Frequency-Fluctuation, ALFF)是rs-fMRI常用的觀察指標之一，可以直接反映大腦神經(jīng)元自發(fā)性活動的強度，并提供局部神經(jīng)元自發(fā)活動的特征[5]。既往研究表明，復(fù)發(fā)性抑郁癥患者、首發(fā)抑郁癥及健康者在前額葉-邊緣系統(tǒng)及突顯網(wǎng)絡(luò)的ALFF存在明顯差異[6]，但目前國內(nèi)外缺少對不同年齡段發(fā)病的復(fù)發(fā)性抑郁癥患者的神經(jīng)影像學(xué)研究。因此，本研究基于rs-fMRI技術(shù)，采用ALFF方法比較不同年齡段的復(fù)發(fā)性抑郁癥患者的全腦神經(jīng)元自發(fā)活動異常，挖掘不同年齡段的復(fù)發(fā)性抑郁癥神經(jīng)影像學(xué)標識，以提高臨床對復(fù)發(fā)性抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機制的理解。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年1月～2021年11月于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科、北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院精神科經(jīng)高年資醫(yī)師確診的復(fù)發(fā)性抑郁癥患者，健康者來源于廣告招募。本研究共納入32例復(fù)發(fā)性抑郁癥患者和32名健康者，且滿足性別、年齡及受教育程度相對匹配。將復(fù)發(fā)性抑郁癥患者和健康者分為4個亞組：年輕復(fù)發(fā)性抑郁組16例(發(fā)病年齡18～29歲)、年輕健康組16名(18～29歲)、年老復(fù)發(fā)性抑郁組16例(發(fā)病年齡30～45歲)、年老健康組16名(30～45歲)。納入標準：(1)復(fù)發(fā)性抑郁患者組：①符合美國精神障礙診斷及統(tǒng)計手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅴ)中關(guān)于抑郁癥的診斷標準；②年齡18～45歲；③漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分>17分；④右利手；⑤臨床查體及實驗室檢查無明顯異常；⑥簽署知情同意書；⑦經(jīng)抗抑郁藥治療痊愈后現(xiàn)復(fù)發(fā)，且入組前己停藥至少4周。(2)健康組：①HAMD-17<7分；②右利手；③實驗室檢查和臨床查體無明顯異常，無精神疾病發(fā)作史。排除標準：(1)患有嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病及心、腦、腎等軀體疾病者；(2)有藥物毒品或酒精成癮者；(3)有自殺風(fēng)險疾病患者；(4)存在MRI檢查禁忌者；(5)孕婦及哺乳期婦女者。符合上述一條即予排除。患者在納入前需簽署知情同意書，且本次研究經(jīng)過中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會批準(倫理號：2017-021-SQ)。

1.2 方法

1.2.1 靜息態(tài)fMRI圖像數(shù)據(jù)采集 本研究所有受試者均采用中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院放射科Magneton Skyra 3.0 T磁共振掃描儀進行數(shù)據(jù)采集。掃描過程中受試者需使用耳塞并佩戴降噪耳機，用頭罩以固定頭部，平臥于檢查床上。血氧依賴水平參數(shù)：TE 30 ms，TR 2 000 ms，層間隔0.6 mm，層厚3.5 mm，32 層，視野224 mm×224 mm，F(xiàn)A 90°，矩陣64×64，掃描時間6 min 46 s。高清結(jié)構(gòu)像：TE 2.98 ms，TR 2 530 ms，層間距/層厚1.0 mm/1.0 mm，128層，視野256 mm×256 mm，F(xiàn)A7°，矩陣64×64，掃描時間6 min 3 s。

1.2.2 圖像數(shù)據(jù)處理 采用基于Matlab2020a平臺的DPARSF 5.0工具包，BOLD數(shù)據(jù)預(yù)處理如下：(1)首先將數(shù)據(jù)從 DICOM 轉(zhuǎn)換為 NIFTI 格式；(2)為防止數(shù)據(jù)不穩(wěn)定，去除前10個時間點；(3)進行時間層矯正及頭動矯正(去除在任意方向頭動大于2.5 mm及2°的患者)；(4)空間標準化，將被試經(jīng)過非線性轉(zhuǎn)換到蒙特利爾坐標系(MNI)空間，重采樣為3 mm×3 mm×3 mm 空間分辨率；(5)采用平滑核為6 mm進行空間平滑；(6)去線性漂移；(7)將頭動、腦脊液信號、白質(zhì)信號進行線性回歸。ALFF分析采用DPARSF 5.0工具包計算，將上述預(yù)處理的圖像進行0.01～0.08濾波，然后利用快速傅里葉變化計算信號在頻率范圍內(nèi)的ALFF值，通過將每個獲得的體素ALFF值除以全腦的平均ALFF值，即得到標準化ALFF值。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 人口統(tǒng)計學(xué)資料及臨床資料采用SPSS 23.0進行分析，依據(jù)數(shù)據(jù)特征分別進行雙樣本t檢驗、卡方檢驗及單因素方差分析，統(tǒng)計閾值P<0.05差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。圖像數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用DPARSF 5.0工具包進行分析，四組之間的ALFF值比較采用單因素方差分析(ANOVA)，將四組被試的性別、年齡、受教育程度及頭動移位框架作為協(xié)變量，對四組之間ALFF存在的差異腦區(qū)采用GRF矯正，以簇水平P<0.05、閾值體素水平P<0.005被定義為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。提取四組對比有差異腦區(qū)峰值體素ALFF值的時間序列均值，采用事后t檢驗比較年老復(fù)發(fā)性抑郁組與年老健康組、年輕復(fù)發(fā)性抑郁組與年輕健康組、年老復(fù)發(fā)性抑郁組與年輕復(fù)發(fā)性抑郁組之間的ALFF值差異，對所得結(jié)果進行Bonferroni校正。將每組的臨床量表評分分別與提取的四組差異腦區(qū)ALFF均值做Pearson相關(guān)性分析，P<0.05差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組一般情況資料 年輕復(fù)發(fā)性抑郁組與年輕健康組、年老復(fù)發(fā)性抑郁組與年老健康組在年齡、性別及受教育程度方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，年老復(fù)發(fā)性抑郁組與年輕復(fù)發(fā)性抑郁組HAMD-17評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 四組一般資料比較

2.2 腦影像學(xué)結(jié)果

2.2.1 四組ALFF值差異比較 以年齡、性別、受教育程度及頭動移位框架作為協(xié)變量，四組間方差分析結(jié)果顯示ALFF值有差異腦區(qū)在左側(cè)額上回、左側(cè)角回、右側(cè)角回、右側(cè)顳中回/右側(cè)顳上回、左側(cè)頂緣下角回及左側(cè)丘腦/左側(cè)蒼白球比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(采用GRF矯正，簇水平P<0.05 、閾值體素水平P<0.005)。見表2，圖1。

表2 四組在靜息狀態(tài)下ALFF值差異比較

2.2.2 組間事后分析兩兩比較 較年老健康組，年老復(fù)發(fā)性抑郁組在左側(cè)額上回、左側(cè)角回、右側(cè)角回、右側(cè)顳中回/右側(cè)顳上回、左側(cè)頂緣下角回及左側(cè)丘腦/左側(cè)蒼白球的ALFF值更高。較年輕健康組，年輕復(fù)發(fā)性抑郁組在左側(cè)角回、右側(cè)顳中回/右側(cè)顳上回及左側(cè)頂緣下角回的ALFF值更低。年老復(fù)發(fā)性抑郁組在左側(cè)額上回、左側(cè)角回、右側(cè)顳中回/右側(cè)顳上回、左側(cè)頂緣下角回及左側(cè)丘腦/左側(cè)蒼白球的ALFF值較年輕復(fù)發(fā)性抑郁組更高。見圖1。

2.3 年輕復(fù)發(fā)性抑郁組ALFF值與HAMD-17評分相關(guān)性分析 年輕復(fù)發(fā)性抑郁組左側(cè)額上回ALFF值與HAMD-17評分呈正相關(guān) (r=0.566，P=0.020)。見圖2。

注：①左側(cè)額上回(-9、51、27)；②左側(cè)角回(-42、-51、24)；③右側(cè)角回(39、-55、24)；④右側(cè)顳中回/右側(cè)顳上回(45、-36、0)；⑤左側(cè)頂緣下角回(-27、-42、39)；⑥左側(cè)丘腦/左側(cè)蒼白球(-9、-3、0)。上述柱狀圖A、B、C、D、E、F分別表示四組事后組間兩兩比較的ALFF差異柱狀圖，且經(jīng)Bonferroni校正，*P<0.05。右側(cè)⑦代表F值，顏色由紅色到黃色表示ALFF值由低到高的程度

圖2 年輕復(fù)發(fā)性抑郁組左側(cè)額上回ALFF值與HAMD-17評分相關(guān)性分析

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)四組之間的差異腦區(qū)主要分布于額葉、顳葉及頂葉等腦區(qū)，與默認網(wǎng)絡(luò)(Default Mood Network，DMN)及皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路機能障礙密切相關(guān)。較年老健康組，年老復(fù)發(fā)性抑郁組在左側(cè)額上回、左側(cè)角回、右側(cè)角回、右側(cè)顳中回/右側(cè)顳上回、左側(cè)頂緣下角回及左側(cè)丘腦/左側(cè)蒼白球的ALFF值更高。較年輕健康組，年輕復(fù)發(fā)性抑郁組在左側(cè)角回、右側(cè)顳中回/右側(cè)顳上回及左側(cè)頂緣下角回的ALFF值更低。較年輕復(fù)發(fā)性抑郁組，年老復(fù)發(fā)性抑郁組在左側(cè)額上回、左側(cè)角回、右側(cè)顳中回/右側(cè)顳上回、左側(cè)頂緣下角回及左側(cè)丘腦/左側(cè)蒼白球的ALFF值更高。相關(guān)性分析顯示，年輕復(fù)發(fā)性抑郁組左側(cè)額上回ALFF值與HAMD-17評分呈正相關(guān) (P<0.05)。本研究結(jié)果提示年老復(fù)發(fā)性抑郁癥患者與年輕復(fù)發(fā)性抑郁癥患者雖然有相似的臨床表現(xiàn)，但在部分相同的大腦區(qū)域存在異常的神經(jīng)功能活動。

本研究發(fā)現(xiàn)，較年老健康組，年老復(fù)發(fā)性抑郁組在左側(cè)額上回、左側(cè)角回、右側(cè)角回、右側(cè)顳中回/右側(cè)顳上回、左側(cè)頂緣下角回及左側(cè)丘腦/左側(cè)蒼白球的ALFF值更高。DMN作為靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，在自我認知過程、記憶處理、情緒調(diào)控以及對周圍環(huán)境自省狀態(tài)的監(jiān)測中起著重要的調(diào)節(jié)作用[7]。其主要包括內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回/前楔葉、雙側(cè)角回、雙側(cè)海馬以及雙側(cè)外側(cè)顳葉[8]。近些年來，也有報道將小腦及丘腦納入DMN系統(tǒng)中[9]。國內(nèi)外多數(shù)研究將DMN功能異常作為MDD發(fā)病的神經(jīng)生物學(xué)標記，DMN在不同疾病階段及不同年齡中也會出現(xiàn)相應(yīng)改變，與臨床的抑郁癥狀變化密切相關(guān)，且治療效果的不同也會對DMN產(chǎn)生不同的反應(yīng)[10,11]。蒼白球位于紋狀體的豆?fàn)詈松希c皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦皮層環(huán)路相關(guān), 既起到協(xié)調(diào)邊緣環(huán)路的作用，又與情感、認知、行為調(diào)節(jié)等功能密切相關(guān)[12]。既往研究顯示[13]，復(fù)發(fā)性抑郁組與健康對照組比較，在靜息狀態(tài)下DMN存在明顯的特征改變。閻銳等[6]研究也表明，復(fù)發(fā)中青年抑郁組在左側(cè)額上回及左前扣帶回ALFF值較健康組升高，這支持了本研究結(jié)果。因此，推測DMN及皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路的ALFF異常激活可能是年老復(fù)發(fā)性抑郁癥患者的發(fā)病機制之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，較年輕健康組，年輕復(fù)發(fā)性抑郁組在左側(cè)角回、右側(cè)顳中回/右側(cè)顳上回及左側(cè)頂緣下角回的ALFF值更低。既往研究發(fā)現(xiàn)[14]，復(fù)發(fā)抑郁組雙側(cè)額上回、雙側(cè)額中回、左額下回、左顳上回、左顳中回、左顳下回的局部一致性(Regional Homogeneity, ReHo)值較健康組減低。Yan CG等[15]通過一項較大樣本量的復(fù)發(fā)性抑郁癥研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性抑郁癥患者的DMN功能連接較健康組減低，且DMN的功能連接降低與用藥有關(guān)，但與MDD持續(xù)時間無關(guān)。提示復(fù)發(fā)性抑郁癥患者較健康組也存在功能活動減低的情況。Guo WB等[16]研究發(fā)現(xiàn)，較年輕健康組，早發(fā)性抑郁癥患者左側(cè)顳上/下回、左側(cè)舌回和右側(cè)枕中回ALFF值較低，而左側(cè)額內(nèi)回和雙側(cè)額上回的ALFF值較高。這支持了本研究結(jié)果。因此，本研究結(jié)果提示年輕復(fù)發(fā)性抑郁組較健康組DMN的ALFF功能降低可能是年輕復(fù)發(fā)性抑郁組的重要神經(jīng)病理機制。

本研究發(fā)現(xiàn)，較年輕復(fù)發(fā)性抑郁組，年老復(fù)發(fā)性抑郁組在左側(cè)額上回、左側(cè)角回、右側(cè)顳中回/右側(cè)顳上回、左側(cè)頂緣下角回及左側(cè)丘腦/左側(cè)蒼白球的ALFF值更高。既往研究發(fā)現(xiàn)[16]，較早發(fā)抑郁組，晚發(fā)抑郁癥患者在雙側(cè)楔前葉、額上回的ALFF值較低，在左側(cè)顳上回的ALFF值較高，提示早發(fā)與晚發(fā)抑郁癥患者在雙側(cè)額上回和左側(cè)顳上回表現(xiàn)出ALFF值異常病理機制差異。Shen Z等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與晚發(fā)抑郁組相比，早發(fā)抑郁組在左側(cè)楔前葉的ReHo增加，右側(cè)梭狀葉的ReHo減少。雖然以上兩項是關(guān)于首發(fā)性未用藥的不同年齡段的靜息態(tài)腦功能活動差異的比較研究，但均表明不同年齡發(fā)病的成年抑郁癥患者可能具有不同的病理機制。因此，本研究結(jié)果提示，年輕復(fù)發(fā)性抑郁組與年老復(fù)發(fā)性抑郁組雖然有相似的臨床表現(xiàn)，但在部分相同的大腦區(qū)域存在異常的神經(jīng)功能活動，且差異與DMN及皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路機能障礙密切相關(guān)。此外，本研究相關(guān)性分析顯示，年輕復(fù)發(fā)性抑郁組左側(cè)額上回ALFF值與HAMD-17評分呈正相關(guān)，而在年老復(fù)發(fā)性抑郁組未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，提示該腦區(qū)可能是年輕復(fù)發(fā)性抑郁癥患者的神經(jīng)影像標識，這可能為進一步區(qū)分年輕復(fù)發(fā)性抑郁癥患者和年老復(fù)發(fā)性抑郁癥患者提供一定借鑒意義。

綜上所述，本研究基于rs-fMRI技術(shù)，采用ALFF指標分析方法，初步探索年老復(fù)發(fā)性抑郁癥與年輕復(fù)發(fā)性抑郁癥主要腦區(qū)差異，且部分異常腦區(qū)與抑郁癥核心臨床量表評分存在相關(guān)性。本研究還存在一些不足之處：(1)雖然復(fù)發(fā)性抑郁癥患者存在一定藥物洗脫期，但未考慮病程、復(fù)發(fā)次數(shù)及前期抗抑郁藥物的潛在影響；(2)樣本量小，未來還需進一步擴大樣本量進行研究；(3)本研究對于抑郁癥年齡劃分借鑒前期首發(fā)未服用藥研究[11,16,17]，這種差異結(jié)果是否為復(fù)發(fā)性抑郁癥的獨有特征表現(xiàn)，在未來還需更進一步研究和探討。

作者利益沖突說明：全部作者聲明均無利益沖突。

作者貢獻：孫繼飛負責(zé)病例收集、整理及手稿撰寫；感謝馬躍、郭春蕾在數(shù)據(jù)分析上的幫助；感謝羅屹、高山山、陳慶燕對全文文字的矯正；感謝余學(xué)、肖雪、田靜對病例收集的幫助；感謝導(dǎo)師方繼良教授對本課題的設(shè)計、構(gòu)思和論文的修改。感謝國家自然科學(xué)基金面上項目、中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程項目及科技部重點研發(fā)項目的支持。