急性短暫性精神病性障礙(Acute and Transient Psychotic Disorder，ATPD)是一組急性發(fā)作、病程短暫的精神疾病[1]?；颊咄蝗皇艿骄翊碳?，出現(xiàn)短時(shí)間精神異常并短時(shí)間恢復(fù)正常，通常其發(fā)病前性格與家族史并無(wú)特殊。病程較短為該病主要特點(diǎn)，通常持續(xù)1～2周，達(dá)不到精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊呷?，診斷穩(wěn)定性較差，部分患者病程遷延反復(fù)，達(dá)到精神分裂癥等其他精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可更改診斷，而部分患者病情不再發(fā)展，預(yù)后良好，仍維持原診斷。該病病理機(jī)制尚不明確，其轉(zhuǎn)歸可能是多因素綜合作用的結(jié)果。

大腦耗氧量高，抗氧化能力弱，易受氧化應(yīng)激失衡的影響。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的大腦損傷對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生影響，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神異常，因此，氧化應(yīng)激失衡或參與了精神疾病的急性發(fā)病過(guò)程。近年來(lái)，大量研究表明多種精神障礙患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激失衡[2]，如焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥[3]，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)變化對(duì)精神疾病的病理生理過(guò)程給予重要提示[4]。非酶類(lèi)抗氧化物是細(xì)胞外液的主要抗氧化系統(tǒng)，主要包括谷胱甘肽、生育酚、維生素A、維生素C、尿酸(Uric Acid，UA)、白蛋白(Albumin，ALB)、膽紅素等。其中UA、ALB、總膽紅素(Total Bilimbin，T-BIL)占血漿總抗氧化能力的85%以上[4]，能夠在一定程度上反映機(jī)體的氧化應(yīng)激情況。ATPD作為臨床上相對(duì)常見(jiàn)的精神異常，該病患者體內(nèi)是否存在氧化應(yīng)激失衡，抗氧化能力如何變化，氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)變化與該病的轉(zhuǎn)歸有無(wú)關(guān)聯(lián)以及治療過(guò)程中抗精神病藥物的使用對(duì)患者氧化應(yīng)激系統(tǒng)的影響等一系列問(wèn)題尚不明確，本研究由此展開(kāi)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 對(duì)2017年～2019年期間就診于北京回龍觀醫(yī)院的150例診斷為ATPD的患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，通過(guò)查閱患者住院記錄、復(fù)診記錄及電話回訪進(jìn)行為期2年的病例追蹤。ATPD a組(n=150)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡16～60歲;(2)符合國(guó)際疾病分類(lèi)第10版(ICD-10)中ATPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)(患者2周內(nèi)急性發(fā)病，突然從完全沒(méi)有精神病性癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)槊黠@異常的精神病狀態(tài)，病程短于3個(gè)月且精神分裂樣癥狀持續(xù)不超過(guò)1個(gè)月)；(3)入組前12周內(nèi)未服用抗氧化劑類(lèi)藥物，6個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)抗精神病藥物者；(4)患者急性期陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)總分≥60分。ATPD b組(n=127)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2年觀察期間未接受抗氧化劑類(lèi)藥物治療；(2)2年觀察期間未出現(xiàn)肝腎功能異常；(3)患者痊愈后按要求回院復(fù)診或電話問(wèn)診，病例追蹤未中斷。ATPD組(n=55)納入標(biāo)準(zhǔn)：患者預(yù)后良好，2年觀察期間內(nèi)病情未發(fā)展，仍維持原診斷。非ATPD組(n=72)納入標(biāo)準(zhǔn)：患者2年觀察期間內(nèi)再次發(fā)生精神狀態(tài)異常并更改診斷的患者(其中精神分裂癥29例，雙相情感障礙18例，其他精神疾病25例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并腦器質(zhì)性疾病或腦外傷等；(2)合并高血壓、糖尿病、痛風(fēng)等代謝類(lèi)疾病及肝腎功能異常；(3)尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性和哺乳期女性。以上各組納入流程見(jiàn)圖1。另選取同期于醫(yī)院科研中心參與臨床研究項(xiàng)目的健康對(duì)照者60名作為對(duì)照組。 本研究通過(guò)相關(guān)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

圖1 ATPD患者入組流程圖

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 所有患者由精神科高年資主治級(jí)別以上醫(yī)師明確診斷，收集研究對(duì)象一般人口學(xué)資料 [年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù) (BMI)、職業(yè)、遺傳史等]，統(tǒng)計(jì)患者的用藥情況。

1.2.2 血清UA、T-BIL、ALB的測(cè)定 所有患者于急性發(fā)病期首次入院時(shí)、抗精神病藥物治療2周時(shí)采集靜脈血3～5 ml送至北京回龍觀醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，室溫下分離血清。采用貝克曼AU5800型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清UA、ALB、T-BIL水平。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較 三組性別構(gòu)成、年齡、BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非ATPD組PANSS總分及陽(yáng)性癥狀評(píng)分均高于ATPD組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 一般臨床資料比較

2.2 入院期間用藥情況 本研究為回顧性分析，未對(duì)患者抗精神病藥物使用種類(lèi)和劑量加以限定，患者急性發(fā)作入院治療期間抗精神病藥使用情況見(jiàn)表2。ATPD組38.18%的患者采用單藥治療，61.81%的患者采用兩種藥物聯(lián)合治療。非ATPD組34.72%的患者采用單藥治療，65.28%的患者采用兩種藥物聯(lián)合治療。卡方檢驗(yàn)分析顯示兩組總體用藥類(lèi)別情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.471，P=0.688)。

2.3 三組治療前后UA、T-BIL、 ALB水平比較 ATPD組及非ATPD組治療前UA水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，但非ATPD組UA水平高于ATPD組(P<0.05)；抗精神病藥物治療2周后，ATPD組及非ATPD組UA水平均較治療前下降(P<0.01),且均低于對(duì)照組(P<0.05)。ATPD組及非ATPD組治療前T-BIL水平均高于對(duì)照組(P<0.01)；ATPD組及非ATPD組抗精神病藥物治療2周后T-BIL水平均較治療前降低(P<0.05)，但仍高于對(duì)照組(P<0.01)。ATPD組及非ATPD組治療前ALB水平均低于對(duì)照組(P<0.05)；抗精神病藥物治療2周后ATPD組與非ATPD組ALB水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3，表4。

表2 患者抗精神病藥物使用情況[n(%)]

表3 治療前后三組組間UA、T-BIL、ALB水平比較

表4 治療前后ATPD組和非ATPD組組內(nèi)UA、T-BIL、ALB濃度比較

3 討論

ATPD起病急、病程短(多在一個(gè)月之內(nèi))，此外，隨著時(shí)間的推移，該病患者痊愈后常再次出現(xiàn)精神狀態(tài)異常而更改診斷，具體病因尚不明確。本研究結(jié)果顯示僅43.31%的患者在2年后仍維持原診斷，56.69%的患者復(fù)發(fā)精神異常而更改診斷，這與Lopez-Diaz A等[5]研究結(jié)果相類(lèi)似。進(jìn)一步提示ATPD診斷穩(wěn)定性較低，易復(fù)發(fā)，臨床診療過(guò)程中應(yīng)針對(duì)該特點(diǎn)對(duì)患者長(zhǎng)期關(guān)注，及時(shí)干預(yù)。

機(jī)體氧化應(yīng)激系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)該系統(tǒng)出現(xiàn)氧化-抗氧化失衡，機(jī)體多系統(tǒng)會(huì)受到損傷，如內(nèi)分泌系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。已有研究證明氧化應(yīng)激參與多種精神疾病的病理生理過(guò)程[6]，包括抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥和孤獨(dú)癥譜系障礙等[4]，而ATPD也屬于相對(duì)常見(jiàn)的一種精神疾病，本研究旨在探究該病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)如何變化。機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)的作用不僅取決于其酶活性成分，還取決于非酶活性成分。非酶類(lèi)抗氧化劑主要包括UA、ALB和膽紅素。UA是人體特有的水溶性抗氧化劑，是血液所有抗氧化劑中濃度最高的，占血清中總抗氧化能力的50%[7]。UA的抗氧化活性很復(fù)雜，能對(duì)過(guò)氧亞硝基陰離子、過(guò)氧化物和次氯酸起到抗氧化作用[3]；膽紅素是血紅素分解代謝的最終產(chǎn)物，其作為一種抗氧化劑通過(guò)清除過(guò)氧自由基參與抗氧化機(jī)制[8]；ALB是一種內(nèi)源性抗氧化劑，具有清除自由基的特性，通過(guò)結(jié)合金屬離子抑制脂質(zhì)過(guò)氧化[7]。

本研究結(jié)果顯示患者急性發(fā)作入院時(shí)，ATPD組及非ATPD組UA、T-BIL水平升高，ALB水平降低，而非ATPD組UA水平高于ATPD組。說(shuō)明氧化應(yīng)激參與了多種精神疾病的急性發(fā)作過(guò)程，包括ATPD。既往研究表明慢性精神分裂癥患者抗氧化能力下降，非酶類(lèi)抗氧化類(lèi)指標(biāo)水平下降[9]。而本研究以急性發(fā)作患者為研究對(duì)象，為進(jìn)一步探索氧化應(yīng)激與精神疾病急性發(fā)作的相關(guān)性提供依據(jù)。Lu Z等[10]研究結(jié)果顯示精神分裂癥患者急性發(fā)作時(shí)UA水平升高，與本研究結(jié)果相一致。有研究指出適當(dāng)增加UA可以提高身體的抗氧化能力[11]，患者急性期UA水平升高為機(jī)體處于急性氧化應(yīng)激狀態(tài)與抗氧化能力反應(yīng)性增強(qiáng)的表現(xiàn)。而非ATPD組UA水平高于ATPD組，提示UA或?yàn)榛颊哳A(yù)后預(yù)測(cè)因子，UA水平較高的患者預(yù)后更差。此外，患者急性發(fā)作時(shí)T-BIL水平升高可能是氧化應(yīng)激下紅細(xì)胞膜脆性增加的結(jié)果。Muller N等[12]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在急診入院時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)膽紅素濃度增加，認(rèn)為膽紅素是精神分裂癥的潛在生物標(biāo)記物。Miyaoka T[13]指出非結(jié)合高膽紅素血癥(Gilbert綜合征，GS)與精神分裂癥易感性密切相關(guān)，而GS亞型精神分裂癥患者的預(yù)后可能較差，這些與本研究結(jié)果中T-BIL的變化趨勢(shì)相一致。過(guò)去也有研究結(jié)果顯示精神類(lèi)疾病患者T-BIL水平低于健康對(duì)照組[10]，但研究對(duì)象多為精神分裂癥、雙相情感障礙等疾病的穩(wěn)定期患者。與UA及T-BIL變化趨勢(shì)相反，急性發(fā)作期ATPD及非ATPD患者ALB水平均低于對(duì)照組。Solberg DK等[14]研究結(jié)果顯示精神分裂癥患者急性期ALB水平較正常降低，與本研究結(jié)果相一致，或因ALB在氧化應(yīng)激中的作用不同，可能在發(fā)病早期ALB已經(jīng)開(kāi)始發(fā)揮其抗氧化作用而被逐漸消耗。此外，膽紅素在外周血中是以ALB結(jié)合體轉(zhuǎn)運(yùn)的，ALB的消耗可能是T-BIL下降的原因之一。

抗精神病藥物治療2周后，ATPD組及非ATPD組UA、T-BIL水平均下降，UA水平低于對(duì)照組，而T-BIL水平高于對(duì)照組，ALB水平無(wú)顯著變化。結(jié)果提示抗精神病藥物對(duì)患者的氧化-抗氧化系統(tǒng)產(chǎn)生了影響，可能具有抗氧化應(yīng)激作用。這與北京回龍觀醫(yī)院早期研究結(jié)果相一致[15]，陳大春等[15]研究結(jié)果顯示抗精神病藥物利培酮可使首發(fā)精神分裂癥患者非酶抗氧化物濃度下降。Lu Z等[10]研究指出抗精神病藥物的使用可以降低患者T-BIL及ALB水平，T-BIL水平的變化趨勢(shì)與本研究結(jié)果相一致，但ALB變化趨勢(shì)存在差異。本研究結(jié)果顯示ALB水平變化幅度不大且大多在正常范圍內(nèi)，這可能與體內(nèi)蛋白代謝特點(diǎn)有關(guān)，肝臟合成蛋白質(zhì)是源源不斷的，需要將該因素考慮在內(nèi)。過(guò)去有研究表明抗精神病藥物會(huì)導(dǎo)致患者嘌呤代謝紊亂，UA水平升高[16]，與本研究結(jié)果相反。究其原因，首先，研究對(duì)象不同，氧化-抗氧化系統(tǒng)為動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，不同的疾病及疾病不同時(shí)期均可能存在差異，本研究入組的ATPD患者均為首次發(fā)病入院且病程較短，用藥后監(jiān)測(cè)僅間隔2周，此時(shí)藥物對(duì)嘌呤代謝的影響相對(duì)較小。本研究為病例回顧性研究，抗精神病藥物的使用沒(méi)有做到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，僅依據(jù)單藥治療或兩種藥物聯(lián)合治療做了簡(jiǎn)單分類(lèi)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示ATPD組與非ATPD組入院治療期間治療方式比例大致相同，用藥后觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn)均為2周，但用藥的種類(lèi)存在差異，這些都是影響因素，在后續(xù)的研究中，會(huì)進(jìn)一步完善試驗(yàn)。

本研究還存在一些局限性。首先，飲食易影響外周血UA和ALB水平，本研究患者住院期間飲食均由醫(yī)院食堂提供，種類(lèi)大致相同，但本研究并沒(méi)有嚴(yán)格控制飲食量。此外，三種非酶類(lèi)抗氧化劑還受多種因素的影響，如運(yùn)動(dòng)情況、糖代謝、脂代謝等，患者的生活習(xí)慣各不相同，難以做到統(tǒng)一。第二，雖然已有研究表明ALB、膽紅素和UA的抗氧化能力占血漿總抗氧化能力的85%以上，但還需要檢測(cè)更多的氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)(如總抗氧化能力、過(guò)氧化物、抗壞血酸、酶類(lèi)抗氧化劑等)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證相關(guān)結(jié)論。第三，外周血中抗氧化因子水平僅僅間接反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激狀態(tài)，或存在偏差。第四，本研究納入的患者中有2/3為女性，這導(dǎo)致了性別選擇偏倚。性別間的氧化應(yīng)激狀態(tài)有無(wú)差異有待研究。最后，氧化還原調(diào)節(jié)是動(dòng)態(tài)的，并在疾病的不同階段變化，更長(zhǎng)時(shí)間的觀察是必要的。

綜上，本研究可能存在多方面的不足，但仍帶來(lái)一些有益的啟示，氧化應(yīng)激可能參與了多種精神疾病的急性發(fā)作，包括ATPD，而氧化應(yīng)激的程度及機(jī)體抗氧化能力或與患者預(yù)后相關(guān)，此外，提示抗精神病藥物可能具有抗氧化應(yīng)激的作用。