錢可揚 茆勇 陸庭勛 孫俊杰 高翔 蔡東焱

中國是胃癌高發(fā)病率國家，2020年中國胃癌新發(fā)病例高達47.9 萬例，死亡達37.4 萬例[1]。雖然早期胃癌可以通過手術達到完全治愈，但中晚期胃癌，特別是ⅡB 及Ⅲ期胃癌，即使術后進行輔助化療仍有不小的復發(fā)風險。而在復發(fā)的腫瘤中，多表現為腹膜轉移[2]。腹膜轉移是由漿膜浸潤性腫瘤的癌細胞直接傳播引起的[3]。因此，在游離癌細胞固定在腹膜上之前預防腹膜轉移治療較為重要[4]。

腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是將化療藥物按一定濃度配置成灌注液，后加熱到一定的治療溫度，使用特定的儀器將其灌注到腫瘤患者的腹腔內并維持一定的時間，從而達到預防和治療腹膜腫瘤 （peritoneal carcinoma，PC）目的的一種技術。國內經過多年的臨床研究與嘗試，開發(fā)了以大容量、高精度、恒溫持續(xù)循環(huán)灌注為特點的中國式腹腔熱灌注化療（China hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，C-HIPEC）技術。目前，臨床醫(yī)師對現有C-HIPEC 技術的優(yōu)勢、作用機制以及腫瘤治療相關模式的認識仍不甚充分；盡管國內外多個醫(yī)學中心已相繼開展以HIPEC 預防PC 為目的的臨床研究，但高質量的多中心隨機對照研究仍較為缺乏[5]。

本文選取江南大學附屬醫(yī)院128 例中晚期胃癌術后患者分組研究，以探討HIPEC 對胃癌術后患者腫瘤無病生存期（disease-free survival，DFS）的影響，同時探討本院開展的三導管微創(chuàng)置管術的灌注療效和不良事件發(fā)生情況。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2017年8月至 2020年11月就診于江南大學附屬醫(yī)院并行根術后HIPEC 的進展期胃癌患者作為研究對象，將同時期胃癌根治術后僅接受靜脈化療的患者作為對照，共納入128 例，分為HIPEC組48 例，對照組80 例。納入標準：1）年齡 18～80 歲，胃癌根治術后分期為ⅡB 期～ⅢC 期，ECOG 評分≤1 分；2）患者無其他嚴重臟器疾??；3）患者及家屬已充分了解本研究研究內容，同意相關條款并簽署知情同意書。排除標準：1）伴有其他惡性腫瘤、心肺肝腎功能不全、免疫性疾病、藥物過敏等不適宜行HIPEC；2）有過其他腹部手術史；3）精神異?；蚧加行睦砑膊≈聼o法配合手術操作或隨訪。本研究獲本院倫理委員會批準施行（LS2017048）和患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 干預方法 HIPEC 組實施三導管HIPEC 序貫術后輔助化療，所有入組患者在手術后2～4 周內，待胃腸功能恢復后開始進行HIPEC。具體的操作方法是先常規(guī)腹腔穿刺置管灌注2 000～3 000 mL 溫熱的生理鹽水構建人工腹水，B 超確定腹水的量并避開重要臟器確定穿刺進針點。于上腹部平肋弓位置水平置入進水管1 根，于“麥氏點”，“反麥氏點”斜向下方分別置入1 根出水管，選擇一次性使用引流導管“邦特”豬尾型導管引流導管組（直接穿刺型）作為穿刺導管。配置好2 000 mL 生理鹽水灌注液預熱至43℃并使用熱化療灌注機（廣東省寶瑞醫(yī)療技術有限公司）將其勻速灌注至腹腔內，灌注速度為400～600 mL/min，灌注溫度43 ℃，持續(xù)灌注時間為1 h，灌注5 min 且患者無明顯不適時予以加入化療藥物，常用化療藥物為順鉑（30 mg/支，劑量：30 mg/m2），白蛋白紫杉醇（100 mg/支，劑量：60 mg/m2）或雷替曲塞（2 mg/支，劑量：3 mg/m2）。灌注過程中常規(guī)予心電監(jiān)護，結束后維持心電監(jiān)護2 h，灌注結束后囑患者變換體位，使腹腔內藥物均勻分布。間隔1 天治療1 次，共3 次，患者HIPEC 后無明顯的不適，則予以聯合口服化療，替吉奧膠囊（20 mg）1 個周期，后期采用替吉奧+奧沙利鉑（SOX 方案）進行輔助化療6～8 個周期。除此以外，需要護理人員對引流管做充分的護理，實時關注治療參數的變化、預防感染、保持治療過程中引流管通暢；HIPEC 時注意觀察患者的腹部主訴及腹部是否有陽性體征（如腹痛、腹脹、腹膜刺激征等）。同時注意化療期間相關反應，取得患者及家屬的積極主動配合。最重要的是，需避免患者情緒的重大波動，其他治療和護理措施同對照組。

對照組患者給予標準輔助化療，手術后 2～4 周內實施化療，治療使用SOX 方案（50 mg/支，劑量：130 mg/m2），21 天為1 個化療周期，治療持續(xù)6～8 個周期，期間應密切關注患者基本病情的變化，同時監(jiān)測患者的局部和全身不良反應，并做好心理疏導。

1.2.2 觀察指標 開始抗腫瘤治療后，按照每（42±7）天1 次的頻率進行療效評價，直至患者發(fā)生疾病進展或死亡，記錄確診日期至腫瘤進展或患者死亡日期間的時間間隔為DFS。比較兩組患者的治療后復發(fā)、進展或死亡情況。觀察終點：腫瘤復發(fā)轉移或者患者死亡。同時，觀察兩組治療方法的不良事件發(fā)生情況，以評估該手術操作方法的安全性。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用 SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。采用Kaplan-Meier 法分析兩組患者的DFS 差異，LogRank 法進行顯著性檢驗，Reverse Kaplan-Meier 法計算中位隨訪時間。單因素和多因素Cox 比例風險回歸分析HIPEC 是否是影響預后的獨立因素。二元Logistic 回歸及有序Logistic 回歸分析HIPEC 的相關不良反應。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床特征

HIPEC 組男女比30∶18；平均年齡59.54（37～76）歲；臨床分期的ⅡB 期4 例，ⅢA 期12 例，ⅢB 期12 例，ⅢC 期20 例；Ⅰ°骨髓抑制8 例，Ⅱ°24 例，Ⅲ°14 例，Ⅳ°2 例；肝功能異常：38 例。對照組男女比53∶27；平均年齡62.58（40～79）歲；臨床分期的ⅡB期4 例，ⅢA 期28 例，ⅢB 期34 例，ⅢC 期14 例；Ⅰ°骨髓抑制2 例，Ⅱ°32 例，Ⅲ°34 例，Ⅳ°12 例；肝功能異常：50 例。兩組患者之間性別、年齡、臨床分期、腫瘤T 分期等臨床資料均差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），兩組患者臨床資料具有可比性。

2.2 兩組患者DFS 差異

研究HIPEC 組與對照組的腫瘤復發(fā)進展情況，繪制Kaplan-Meier 曲線（圖1）。對照組復發(fā)率72.5%（58/80），灌注組復發(fā)率37.5% （18/48），中位隨訪時間為29.4 個月（95%CI：24.3～34.4）；刪失后空白對照組平均DFS 為18.2 個月（95%CI：15.3～21.1），中位DFS 為17.2 個月（95%CI：11.2～23.1）；灌注組平均DFS 為23.0 個月（95%CI：19.5～26.6），中位值為25.4 個月（95%CI：19.9～30.9）。采用LogRank 對所得結果進行檢驗，兩組患者的DFS 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.3 單因素及多因素Cox 回歸分析

為探討兩組患者DFS 差異的影響因素，將患者年齡分為低齡組（<60 歲）和高齡組（≥60 歲）。對兩組患者的年齡、性別、分期及后續(xù)治療方式進行單因素分析，結果顯示分組、性別、臨床分期、T 分期、N分期及熱灌注藥物為DFS 的影響因素（P分組= 0.015，P性別=0.035，P分期<0.001，PT分期=0.03，PN分期=0.026，P灌注藥物= 0.045），腫瘤是否侵犯漿膜全層可能影響患者DFS（P漿膜穿透=0.062），年齡對腫瘤復發(fā)并無影響（P年齡=0.24）。將分組、性別、臨床分期、腫瘤侵犯深度、N 分期等因素納入多因素Cox 分析并建立模型，結果顯示在控制混雜因素后，術后熱灌注化療較對照組可顯著預防腫瘤復發(fā)；男性較女性更易復發(fā)；臨床分期是腫瘤復發(fā)的獨立危險因素。而腫瘤是否穿透漿膜，腫瘤N 分期對腫瘤復發(fā)無明顯影響（表1，2）。將熱灌注藥物以空白對照組作為參照設置啞變量，將熱灌注藥物、性別、臨床分期、N 分期、是否穿透漿膜納入多因素Cox 回歸分析，結果顯示灌注白蛋白紫杉醇對預防腫瘤復發(fā)較空白對照組差異具有統(tǒng)計學意義（HR=0.385，95%CI：0.178～0.831；P=0.015）。而灌注雷替曲塞或順鉑對預防腫瘤復發(fā)較對照組差異無統(tǒng)計學意義（HR雷替曲塞=0.423，95%CI：0.151～1.185，P=0.102 ；HR順鉑=0.727，95%CI：0.298～1.775，P=0.484）。見表3。

表1 128 例胃癌患者腫瘤復發(fā)的單因素分析

表2 128 例胃癌患者腫瘤復發(fā)的多因素分析

表3 不同熱灌注藥物對腫瘤復發(fā)影響的多因素分析

2.4 治療后相關不良反應

2.4.1 有序Logistic 回歸分析HIPEC 對血液系統(tǒng)的毒性反應 HIPEC 是骨髓抑制的影響因素（P=0.001），為控制混雜因素對該結果的影響，將年齡分組、性別、臨床分期、T 分期等因素納入建立多因子有序Logistic 回歸模型，結果顯示HIPEC 較靜脈不易出現骨髓抑制（HR=0.305，95%CI：0.136～0.682)，差異具有統(tǒng)計學意義 (P=0.004，表4）。

表4 多因子有序Logistics 回歸分析

2.4.2 二元Logistic 回歸分析HIPEC 對肝功能的影響 將分組、性別、年齡分組及臨床分期等因素納入模型進行多因子二元logistics 回歸分析，結果顯示HIPEC 的患者有出現肝功能異常的趨勢（HR=2.128，95%CI：0.914～4.952），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.08，表5）。

表5 多因子二元logistics 回歸分析

2.5 三導管HIPEC 的治療參數評估和安全性

常規(guī)的操作方法腹腔鏡輔助置入進水和出水管各2 根。因需要腹壁局部切開，患者術后穿刺點局部滲液的情況較普遍，需長時間臥床減少滲液。三導管HIPEC 選用的是一次性使用引流導管“邦特”豬尾型導管。構建好人工腹水后通過B 超引導即可完成穿刺置管，治療期間無患者出現腹壁滲液情況，雖然減少了1 根進水管，但治療過程中基本可以滿足400～600 mL/min 的灌注速度，且患者在治療間期可以自由活動。所有的48 例患者術后平均住院時間為（1.20±0.45）天，平均總住院時間為（9.24±2.42）天。多數患者可以在拔管當天出院，明顯減少了患者術后傷口護理的住院時間。HIPEC 組共出現無菌性腹膜炎2 例，所有患者中未出現腹腔膿腫、吻合口瘺、膽瘺、腸瘺、腸梗阻、切口崩裂、肺部感染或是Ⅲ°以上的血液毒性反應。

3 討論

中晚期胃癌患者在根治術后出現復發(fā)的現象非常普遍，有30%～50%會出現復發(fā)[6-8]，進展期胃癌復發(fā)的危險因素有淋巴結轉移情況、腫瘤大小、女性、病理為印戒細胞癌和組織學為彌漫浸潤型胃癌[9]。這與本研究多因素分析Cox 分析結果中腫瘤分期結果是影響復發(fā)的獨立危險因素一致。而受限于樣本量，本研究對象的性別比不符合真實世界的性別比例，這可能是導致未獲得性別相關一致性結果的原因。

研究表明HIPEC 能夠防止腫瘤復發(fā)，Koga 等[10]最早于1988年為患者進行HIPEC 的術后輔助治療，包括一項回顧性研究和一項隨機研究。在其回顧性研究中發(fā)現HIPEC 組患者3年生存率顯著增高（74%vs.53%，P<0.05），雖然前瞻性研究結果無顯著性差異，但接受HIPEC 的患者相較于對照組生存率更高（83%vs.67%）。Bonnot 等[11]對細胞減滅術聯合HIPEC 的治療方案在腹膜轉移胃癌中的療效進行評估，發(fā)現其改善了總生存期（overall survival，OS）和DFS，且不良反應和死亡率并未增加。Rosa 等[12]探索了手術聯合HIPEC 在進展期胃癌患者中的優(yōu)勢，該研究得出接受手術+HIPEC 的患者獲得更好的DFS 和OS。國內研究者也對HIPEC 進行了進一步嘗試。張群等[13]探討了HIPEC 對免疫功能的影響，該研究中接受HIPEC的患者化療有效率顯著高于對照組，且研究組的免疫細胞計數明顯增高。詹宏杰等[14]對不同病理類型的進展期胃癌患者進行HIPEC，結果提示研究組中病理類型為印戒細胞癌及Borrmann 分型的Ⅲ、Ⅳ型，患者的5年生存率顯著高于對照組。在丁平安等[15]研究中，將HIPEC作為腹膜轉移的晚期胃癌的轉化治療手段，提高了患者的R0 切除率及疾病控制率，同時，化療不良反應可控，顯示出HIPEC 在轉化治療中的優(yōu)勢。盡管這些試驗在使用的藥物、劑量、HIPEC 持續(xù)時間、達到的溫度等方面存在一些異質性，但這些研究為術后輔助性HIPEC 減少腹膜復發(fā)和提高生存率提供了Ⅰ級證據。

HIPEC 有兩個特點：1）能夠增加化療的局部劑量，減少血漿的藥物濃度[16]，這種藥物的梯度由血漿-腹膜屏障維持；2）腹腔給藥的藥物最終通過門靜脈吸收進入肝臟，對肝臟微小轉移病灶也可能具有抗腫瘤作用[17]。而HIPEC 則以直接和間接的方式增強其療效：1）熱療在腫瘤細胞中直接發(fā)揮細胞毒性作用，其可能機制包括破壞DNA 修復、使蛋白質失活、抑制氧化代謝及增強腫瘤細胞內溶酶體活性；2）熱療通過協同作用增加化療的細胞毒性作用間接達到抗腫瘤目的，包括增加腫瘤區(qū)域的藥物滲透，增加腫瘤細胞對化療藥物的攝取及增加腫瘤細胞對化療的敏感性等[18]；3）HIPEC 的水流沖刷作用也可以將那些未完全和腹膜黏附的腫瘤細胞沖刷下來。

本研究中選用一次性使用引流豬尾型導管進行常規(guī)穿刺置管，減輕手術創(chuàng)傷，同時僅使用1 根進水管和2 根出水管即達到常規(guī)灌注循環(huán)量的要求，患者生活質量明顯提高，依從性良好，術后平均住院時間僅為（1.20±0.45）天，平均總住院時間為（9.24±2.42）天，術中也未出現嚴重的不良事件。本研究結果顯示，HIPEC組患者的DFS 明顯優(yōu)于對照組，（P<0.05），這一結果進一步驗證了HIPEC 治療有望延長局部晚期胃癌術后患者的DFS，改良的三導管腹腔熱灌注技術是安全且有效的，相較于全程靜脈化療，HIPEC 能夠減少全身血液毒性，但部分患者后期會出現肝功能異常，預示在熱灌注化療后需要及時監(jiān)測患者的肝功能。且本研究發(fā)現，雖然雷替曲塞或順鉑作為熱灌注藥物均有降低腫瘤復發(fā)風險的趨勢，但白蛋白紫杉醇灌注組的復發(fā)情況明顯低于對照組，這一結果提示選擇白蛋白紫杉醇作為熱灌注化療藥物能夠獲得更好的療效。

本研究因入組樣本量有限，建立模型的廣泛性和推廣性有限，需要更多樣本，甚至是前瞻性研究繼續(xù)驗證結論的穩(wěn)定性。且本項研究僅針對HIPEC 的有無進行驗證，對熱灌注所使用的化療藥物的種類和不同的循環(huán)時間并未行充分的驗證。因此，更加期待大樣本、多中心的前瞻性研究，來進一步論證或是探索三導管熱灌注化療在局部晚期胃癌腫瘤中應用價值。