華俊 宋彥平 楊媛媛 袁剛軍 李嵐 陳曉良

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一種膜結(jié)合酶[1]，由于其在超過90%前列腺癌病灶中高表達(dá)[2]，因此成為前列腺癌分子影像的重要靶點(diǎn)。近年來，放射性核素68Ga 和18F 標(biāo)記的靶向PSMA 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）在前列腺癌復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)方面顯示出重要臨床應(yīng)用價(jià)值[3]。但其對(duì)中高危前列腺癌患者的初始分期及治療決策影響尚無定論。因此，本研究旨在通過分析PSMA PET/CT 檢查前、后患者的TNM 分期及治療計(jì)劃的改變，探討其在中高危前列腺癌初始分期中的價(jià)值及對(duì)臨床治療的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年10月至2021年11月63 例于重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院初診的中高危前列腺癌患者的臨床病理資料，其中中危6 例、高危57 例，25 例經(jīng)前列腺根治切除術(shù)后病理確診、38 例經(jīng)前列腺穿刺活檢確診。患者年齡為45～89 歲，平均年齡為（70.48±9.52）歲。63 例患者中Gleason 評(píng)分7 分20 例、8 分21 例、8分以上22 例。血清前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）水平為1.86～2 389.00 ng/mL，中位PSA 水平為46.60 ng/mL。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病理確診前列腺癌且根據(jù)前列腺癌危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]：PSA 水平≥10 ng/mL（至少連續(xù)2 次測(cè)量），Gleason 評(píng)分≥7 分，腫瘤分期T2b 及以上，至少具備一個(gè)中、高危前列腺癌危險(xiǎn)因素；2）未行前列腺癌治療；3）行PSMA PET/CT 及盆腔多參數(shù)磁共振（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI）檢查，間隔不超過4 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）低危局限性前列腺癌（同時(shí)滿足腫瘤分期T1c、Gleason 評(píng)分≤6 分、PSA<10 ng/mL 特征）；2）已行前列腺癌治療；3）未行PSMA PET/CT 或盆腔mpMRI，或檢查間隔時(shí)間超過1 個(gè)月；4）合并其他惡性腫瘤患者；5）未在本院接受治療。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：CZLS2020255-A）。

1.2 方法

1.2.1 傳統(tǒng)影像學(xué)檢查 63 例患者中30 例行99Tcm-磷酸鹽骨掃描、20 例行胸/腹部CT、11 例行經(jīng)直腸超聲前列腺檢查、2 例行胸腰椎MRI。63 例患者均行盆腔mpMRI 檢查（采用3.0T 超導(dǎo)MRI 儀），掃描需含橫斷位高分辨T2 加權(quán)成像，彌散加權(quán)成像（b 值為0和1 000 mm2/s）及T1 加權(quán)動(dòng)態(tài)多期增強(qiáng)掃描。

1.2.2 PSMA PET/CT 藥物制備及圖像采集 63 例患者中52 例采用18F-PSMA-1007 顯像劑、11 例采用68Ga-PSMA-11 顯像劑。18F 由醫(yī)用回旋加速器制備（美國(guó)GE 公司）。PSMA-1007 配體購(gòu)自北京派特生物技術(shù)有限公司；18F-PSMA-1007 利用正電子藥物合成器通過單步法合成，放化純度為99.90%，按4 MBq/kg 體質(zhì)量靜脈注射后60 min 進(jìn)行圖像采集。生產(chǎn)68Ga 的鍺鎵發(fā)生器及化學(xué)合成模塊購(gòu)自德國(guó)ITM 公司，PSMA-11 前體購(gòu)自江蘇華益科技有限公司。68Ga-PSMA-11 通過自動(dòng)化合成模塊合成，放化純度為99.00%，按2 MBq/kg 體質(zhì)量靜脈注射后45～60 min 進(jìn)行圖像采集。63 例患者均采用Discovery 710 型PET-CT 儀（美國(guó)GE 公司），從頭頂部到股骨中段行PET 采集，2 min/床位，共6～7 床位。CT 參數(shù)：管電壓120 kVp，自動(dòng)管電流為20～180 mAs，層厚3.75 mm。PET 圖像經(jīng)CT 數(shù)據(jù)衰減校正后采用迭代算法重建，獲得多方位PET/CT 融合圖像。

1.2.3 圖像分析及陽性病灶金標(biāo)準(zhǔn) 核醫(yī)學(xué)科及影像學(xué)科醫(yī)生在了解患者臨床、病理、生化檢查的前提下對(duì)圖像進(jìn)行分析。行手術(shù)切除或穿刺活檢的病灶以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)；未獲得病理結(jié)果的病灶根據(jù)臨床、血清PSA 水平或影像學(xué)隨訪變化作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。滿足以下任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)判定病變惡性：1）影像學(xué)檢查顯示典型惡性特征；2）隨訪后病灶顯著進(jìn)展；3）治療后腫瘤顯著減小。

1.2.4 臨床分期及治療計(jì)劃制定 參照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（第8 版）制定的TNM 分期系統(tǒng)進(jìn)行分期[5]。PSMA PET/CT 檢查前的TNM 分期及治療計(jì)劃由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的泌尿科醫(yī)生根據(jù)患者臨床、病理、生化檢查及各傳統(tǒng)影像學(xué)檢查結(jié)果擬定，意見不統(tǒng)一時(shí)經(jīng)討論后達(dá)成一致意見；檢查后的TNM 分期及治療方案均經(jīng)本院前列腺癌多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診制定，通過電子病例系統(tǒng)調(diào)閱獲取。

1.2.5 隨訪 通過調(diào)閱電子病例或電話隨訪，治療實(shí)施后至少完成1 次血清PSA 檢測(cè)。63 例患者隨訪3～24 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為6 個(gè)月。PSA 水平下降至0.03 ng/mL 以下定義為檢測(cè)不到，PSA 水平<0.2 ng/mL為完全生化緩解，PSA 較初診降低至少50% 為部分緩解[6]。隨訪截止2022年3月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布資料采用±s表示，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)表示。分類資料采用頻數(shù)或率（%）表示；病灶檢出率比較采用配對(duì)x2檢驗(yàn)；TNM 分期的比較采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病灶檢出率比較

63 例患者中采用傳統(tǒng)影像學(xué)檢查和PSMA PET/CT 分別檢出前列腺癌原發(fā)病灶59 例（93.65%）和63 例（100%），盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19 例（30.16%）和25 例（39.68%），區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2 例（3.17%）和15 例（23.81%），骨轉(zhuǎn)移16 例（25.40%）和33 例（52.38%），內(nèi)臟轉(zhuǎn)移2 例（3.17%）和4 例（6.35%）。PSMA PET/CT與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查對(duì)原發(fā)病灶、盆腔淋巴結(jié)和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.125、0.007 和0.687）；PSMA PET/CT 對(duì)區(qū)域外淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移的檢出率高于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查（均P<0.001，圖1，2）。PSMA PET/CT 排除肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移（圖3）各1 例，診斷額骨、髂骨、股骨良性病變各1 例。

2.2 PSMA PET/CT 檢查前、后TNM 分期比較

行PSMA PET/CT 檢查后63 例患者中34 例（53.97%）TNM 分期發(fā)生改變，6 例（9.52%）T 分期改變（上調(diào)4 例、下調(diào)2 例），8 例（12.70%）N 分期改變（上調(diào)7 例、下調(diào)1 例），24 例（38.10%）M 分期改變（上調(diào)20 例、下調(diào)4 例），5 例（7.94%）發(fā)生兩個(gè)分期的改變?；颊逿 分期的PSMA PET/CT 與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.414），但PSMA PET/CT 較傳統(tǒng)影像學(xué)檢查上調(diào)了患者的N 分期及M 分期（均P<0.05）。PSMA PET/CT 檢查前、后TNM 分期比較見表1。

表1 63 例患者行PSMA PET/CT 檢查前、后的TNM 分期比較

2.3 PSMA PET/CT 檢查前、后治療方案比較

行PSMA PET/CT 檢查后63 例患者中31 例（49.21%）選擇根治性治療（根治性手術(shù)切除或根治性放療）為主的方案，32 例（50.79%）選擇系統(tǒng)治療（內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療或局部治療）為主的方案；14 例（22.22%）治療方案發(fā)生改變，其中12 例（19.05%）增加系統(tǒng)治療、1 例（1.59%）放棄局部放療，1 例（1.59%）由主動(dòng)監(jiān)測(cè)改為行前列腺根治性切除術(shù)。63 例患者臨床治療方案見表2。

表2 63 例患者臨床治療方案 例（%）

2.4 隨訪結(jié)果

63 例患者中3 例失訪，1 例因呼吸衰竭1 個(gè)月內(nèi)死亡。59 例患者PSA 水平下降均超過50%。59 例患者中21 例（35.59%）PSA 水平降至不可測(cè)；11 例（18.64%）PSA 水平降至0.2 ng/mL 以下，實(shí)現(xiàn)完全生化緩解；3 例（5.08%）PSA 生化緩解后逐漸增高，達(dá)2.45～32.47 ng/mL。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，PSMA PET/CT 對(duì)區(qū)域外淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移的檢出率高于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，導(dǎo)致53.97%（34/63）中高危前列腺癌患者的初始TNM 分期發(fā)生改變，并以N、M 分期上調(diào)為著。Donswijk等[7]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者行PSMA PET/CT 檢查后23%患者的N 分期上調(diào)，9%患者的N 分期下調(diào)，13%患者的M 分期上調(diào)，23% 患者的M 分期下調(diào)，該結(jié)果與本研究結(jié)果均提示PSMA PET/CT 對(duì)中高危前列腺癌的初始TNM 分期產(chǎn)生較大影響。mp-MRI 雖廣泛用于評(píng)估前列腺癌T 分期及N 分期，但有研究顯示PSMA PET/CT 對(duì)原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移病灶的診斷效能以及對(duì)前列腺周圍組織是否受侵的評(píng)估準(zhǔn)確性均高于mpMRI[8]，對(duì)骨轉(zhuǎn)移的診斷效能亦高于99Tcm-磷酸鹽骨掃描[9]。因此，有研究顯示PSMA PET/CT將成為中高危前列腺癌初始TNM 分期的首選影像學(xué)檢查，大多數(shù)患者無需進(jìn)一步行影像學(xué)檢查[10-11]。

Roach 等[12]研究顯示，行PSMA PET/CT 檢查后21%初診患者的治療方案發(fā)生改變，與本研究的M分期上調(diào)使22.22%（14/63）患者改變了治療方案，并以系統(tǒng)治療增加為主的結(jié)果相似。Grubmueller 等[13]研究亦發(fā)現(xiàn)，由于PSMA PET/MRI 檢出更多的病灶，導(dǎo)致行前列腺根治性切除術(shù)的患者減少。對(duì)于高危前列腺癌，PSMA PET/CT 可導(dǎo)致超過50%的前列腺癌患者的治療方案發(fā)生改變[14]。但這些改變，尤其是系統(tǒng)治療增加對(duì)患者的生存質(zhì)量及預(yù)后的影響還尚缺乏相關(guān)性研究，需前瞻性、大樣本量以進(jìn)一步分析。

本研究隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，59 例患者生化緩解，54.24%（32/59）達(dá)到完全生化緩解，僅5.08%（3/59）生化復(fù)發(fā)，一定程度上反映臨床治療方案的有效性，但因本研究隨訪時(shí)間整體較短且各患者間長(zhǎng)短不一，所以PSA 的短期反應(yīng)結(jié)果不足以說明PSMA PET/CT 對(duì)患者的長(zhǎng)期影響，不能僅根據(jù)PSA 水平下降來確定療效。

本研究存在一定局限性：1）為單中心研究，樣本量較小。2）為回顧性研究，每例患者的傳統(tǒng)影像學(xué)檢查項(xiàng)目、種類各不相同，部分項(xiàng)目的缺失可能使該部位病灶漏診，導(dǎo)致根據(jù)傳統(tǒng)影像學(xué)檢查的TNM 分期減低。3）未對(duì)本研究中的18F-PSMA-1 007 和68Ga-PSMA-11 兩種顯像劑分別分析，但有研究顯示這兩種顯像劑對(duì)于前列腺癌病灶檢出率基本一致，診斷效能相似[15-16]。

綜上所述，PSMA PET/CT 檢查后約50%中高危前列腺癌初始TNM 分期發(fā)生改變，N 分期及M 分期上調(diào)，并使超過20% 患者改變了治療方案。PSMA PET/CT 可成為中高危前列腺癌患者的全身腫瘤負(fù)荷評(píng)估的首選影像學(xué)檢查。