付曉偉

（天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院，天津 301900）

甲磺酸奧希替尼（Osimertinib，AZD9291）是由英國(guó)阿斯利康研發(fā)的第三代非小細(xì)胞肺癌EGFR抑制劑，適用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。通過(guò)說(shuō)明書(shū)與相關(guān)文獻(xiàn)［1-3］可以了解其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、皮膚干燥和指（趾）甲毒性，此外，還會(huì)出現(xiàn)心電圖QTc間期延長(zhǎng)和中性粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重不良事件為肺炎和肺栓塞。隨著該藥進(jìn)入醫(yī)保被廣泛應(yīng)用于臨床，可檢索到該藥的不良反應(yīng)案例報(bào)道。作者基于文獻(xiàn)檢索，對(duì)于檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，通過(guò)對(duì)甲磺酸奧希替尼致不良反應(yīng)的發(fā)生周期、規(guī)律與特點(diǎn)進(jìn)行分析，為臨床該藥品的使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 首先檢索中文相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為奧希替尼、AZD9291、不良反應(yīng)；同時(shí)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括Pub Med和Web of Science，英文檢索詞為Osimertinib、AZD9291、adverse、case，檢索時(shí)間為從建庫(kù)時(shí)間到2021年10月。對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，排除不相關(guān)報(bào)道、重復(fù)報(bào)道等無(wú)用信息且符合ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)［4］的文獻(xiàn)，最終確定的文獻(xiàn)為25篇，包括中文文獻(xiàn)4篇和英文文獻(xiàn)21篇，共涉及患者29例［5-29］。

1.2 方法 對(duì)于篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，提取相關(guān)信息，如患者的性別、年齡、臨床信息、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、發(fā)生周期、治療方式、轉(zhuǎn)歸等有效信息，對(duì)信息進(jìn)行匯總處理。納入標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的個(gè)案報(bào)道；②記載患者信息完整的個(gè)案報(bào)道；③病例發(fā)生ADR與奧希替尼相關(guān)，符合ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述性文獻(xiàn)、臨床研究文獻(xiàn)和重復(fù)文獻(xiàn)；②病例描述不清的文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布 奧希替尼作為第三代非小細(xì)胞肺癌EGFR抑制劑，上市時(shí)間短，不良反應(yīng)的報(bào)道比較少。本研究收集的29例患者中，其中男性患者為10例，女性患者19例，女性患者約為男性患者的2倍，表明女性患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。年齡分布主要集中在51~80歲，特別是61~70歲的比例最高，達(dá)到37.93%。由以上的數(shù)據(jù)可知，奧希替尼的不良反應(yīng)多發(fā)生于女性患者，年齡區(qū)間在50歲以上。見(jiàn)表1。

表1 患者性別和年齡分布

2.2 用藥原因及劑量 奧希替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC前，首先需要明確EGFR T790M突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法確定存在EGFR T790M突變方可使用本品治療。本品的推薦劑量為80 mg/d，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。在每日相同的時(shí)間服用，進(jìn)餐或空腹時(shí)服用均可。如果漏服奧希替尼1次，則應(yīng)補(bǔ)服奧希替尼，除非下次服藥時(shí)間在12 h以內(nèi)。需要注意的是，根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至40 mg/d。本研究中統(tǒng)計(jì)的29例患者均按照80 mg/d服用。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間29例患者中，用藥發(fā)生ADR最短時(shí)間為9 d，最長(zhǎng)時(shí)間為200 d。用藥區(qū)間在31～90 d內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的概率最高，該時(shí)間段發(fā)生率高達(dá)48.28%。第二個(gè)發(fā)生率較高的區(qū)間段為181～210 d，原因?yàn)殡S著用藥量的增大，藥物的毒副作用顯現(xiàn)。見(jiàn)表2。

表2 ADR發(fā)生的時(shí)間分布

2.4 ADR累及的系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn) 奧希替尼涉及的29例ADR，臨床表現(xiàn)涉及呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚、眼睛等。其中以呼吸系統(tǒng)損害占比最高（13例，44.83%），其次為消化系統(tǒng)（6例，20.69%）。見(jiàn)表3。

表3 ADR累及的系統(tǒng)－器官及臨床表現(xiàn)

2.5 奧希替尼致ADR處理及轉(zhuǎn)歸29例ADR患者中，27例患者停用該藥，通過(guò)治療后癥狀緩解或者好轉(zhuǎn)［6，9-29］。但是有2例患者出現(xiàn)死亡的情況，其中1例患者是由于奧希替尼的使用導(dǎo)致出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，停藥后癌癥快速發(fā)展導(dǎo)致死亡［8］，另1例患者是奧希替尼致QT間期延長(zhǎng)，停藥后腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡［7］。

3 討論

3.1 ADR年齡與性別分布 奧希替尼由于上市時(shí)間短，國(guó)內(nèi)只有4篇個(gè)案報(bào)道，其他均為國(guó)外報(bào)道。ADR多發(fā)生在60歲以上的人群，特別是60～70歲的比例最高，達(dá)到37.93%，主要原因可能是肺癌在老年人中的發(fā)病率比較高，用藥幾率增大，同時(shí)老年人的身體免疫力相對(duì)較弱，這些原因都會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率的幾率大于年輕患者。需要注意的是，發(fā)生ADR女性患者為男性患者的2倍左右，表明女性患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高，原因可能是女性肺癌的發(fā)生率高于男性，男性肺癌發(fā)生的主要原因是吸煙，而女性肺癌發(fā)生是多種因素的影響，除被動(dòng)吸煙外，還會(huì)受到激素、情緒等影響。同時(shí)女性EGFR突變率高于男性也是原因之一。因此，奧希替尼ADR需要重點(diǎn)關(guān)注的人群是老年人與女性患者。

3.2 ADR發(fā)生時(shí)間 奧希替尼ADR發(fā)生的時(shí)間主要集中于31～90 d內(nèi)（14例，48.28%）和181~210 d（7例，24.14%），對(duì)于用藥的這兩個(gè)時(shí)期應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。本研究收集的29例患者均按照說(shuō)明書(shū)的標(biāo)準(zhǔn)服用劑量，均按照80 mg/d服用，因此在用藥劑量方面并沒(méi)有差異性。

3.3 ADR累及的系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn) 奧希替尼ADR涉及范圍較廣，對(duì)呼吸系統(tǒng)的損害最大（13例，44.83%），其中間質(zhì)性肺?。↖LD）占比最高，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命。研究顯示，一方面可能與PD-1抑制劑增強(qiáng)了淋巴T細(xì)胞CD8+的免疫學(xué)活性有關(guān)，另一方面可能與奧希替尼在抑制腫瘤組織EGFR蛋白表達(dá)的同時(shí)，對(duì)于氣管上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)也產(chǎn)生了抑制作用，同時(shí)降低了機(jī)體對(duì)于損傷的修復(fù)能力，導(dǎo)致肺損傷加重［3］。當(dāng)發(fā)生間質(zhì)性肺病（ILD）時(shí)，首先要停止服用奧希替尼，同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，如潑尼松龍等藥物。在使用時(shí)要做好相關(guān)的檢測(cè)，比如日本就通過(guò)藥物淋巴刺激試驗(yàn)診斷間質(zhì)性肺病。

奧希替尼致急性腎衰竭1例，該患者服用奧希替尼35 d后發(fā)生ADR，臨床表現(xiàn)為乏力明顯、無(wú)尿，透析3次后，血肌酐和尿氮素指標(biāo)下降，無(wú)尿無(wú)改善，因此停止使用奧希替尼。停藥后通過(guò)透析治療，身體恢復(fù)正常。隨后繼續(xù)使用奧希替尼進(jìn)行治療，使用1周后血肌酐和尿氮素指標(biāo)上升，隨后終止使用奧希替尼。停藥后監(jiān)測(cè)腎功能，血肌酐和尿氮素恢復(fù)正常水平。該病例為首次報(bào)道的奧希替尼致急性腎衰竭的案例，其機(jī)制還待進(jìn)一步研究。

奧希替尼致血小板（PLT）減少1例，該患者服用奧希替尼引起了血小板減少，由于聯(lián)合卡鉑進(jìn)行了化療，懷疑卡鉑引起的血小板的減少，停用卡鉑的同時(shí)給予重組血小板生成素，1個(gè)月后血小板的指標(biāo)仍沒(méi)有恢復(fù)正常。停用奧希替尼3 d后，PLT指標(biāo)回升，停用11 d后，PLT指標(biāo)恢復(fù)正常。雖然奧希替尼致血小板減少的機(jī)制尚不明確，但是通過(guò)分析判斷，推測(cè)是由于藥物的累積效應(yīng)對(duì)于骨髓造血系統(tǒng)的影響，進(jìn)而發(fā)生血液系統(tǒng)一些指標(biāo)的異常。

奧希替尼致彌漫性肺泡出血（DAH）1例，彌漫性肺泡出血是一種潛在的危及生命的疾病，其特征是呼吸衰竭、咯血、胸部影像學(xué)上的彌漫性浸潤(rùn)和失血性貧血。該病例為首次報(bào)道的奧希替尼致彌漫性肺泡出血的案例。該患者服用奧希替尼5個(gè)月引起了彌漫性肺泡出血，臨床表現(xiàn)為呼吸衰竭，通過(guò)支氣管鏡檢查確診，患者服用甲基強(qiáng)的松龍，每6 h靜脈注射250 mg，持續(xù)3 d。3 d后重復(fù)支氣管鏡檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)氣道炎癥有所減輕，沒(méi)有明顯出血?；颊吒臑榭诜? mg/（kg·d）強(qiáng)的松，未采用氣管插管，各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常，最終出院。通過(guò)此案例，臨床醫(yī)師應(yīng)重視新的潛在不良反應(yīng)，支氣管鏡檢查和連續(xù)支氣管肺泡灌洗對(duì)快速識(shí)別和診斷至關(guān)重要。

綜上所述，奧希替尼作為第三代非小細(xì)胞肺癌EGFR抑制劑，與第一代、第二代該類藥物比較，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)增加。隨著臨床的應(yīng)用，會(huì)有更多的與奧希替尼相關(guān)的ADR報(bào)道，對(duì)該藥的認(rèn)識(shí)也會(huì)進(jìn)一步加深。因此，臨床工作中做好藥物監(jiān)測(cè)，關(guān)注患者用藥的臨床表現(xiàn)，通過(guò)多種措施的保障，降低ADR的發(fā)生率，最終達(dá)到保障患者安全用藥的目的。