郭城楠

（天津市北辰區(qū)果園新村街社區(qū)衛(wèi)生服務中心，天津 300400）

慢性心力衰竭是一種復雜臨床綜合征，屬于心室充盈或射血能力損傷疾病，致病原因為各種心臟結構或功能異常，患者以乏力、呼吸困難、液體潴留為主要癥狀表現(xiàn)。目前我國有450萬心力衰竭患者，且每年新發(fā)患者數(shù)量可達近50萬左右。針對患者數(shù)量如此龐大的疾病，臨床一直在探索更加有效的治療藥物。近年來從本質上改變了慢性心力衰竭的治療策略，不再單純強調(diào)血流動力學的短期改善與轉變，且同時注重長期修復，注重衰竭心臟生物學性質的改善?；诖朔N變化，臨床實際治療中，重點關注心肌重構的防治與延緩，以使病死率和再住院率提高，最終達到改善遠期預后的治療目標?，F(xiàn)階段臨床可采用的慢性心力衰竭治療藥物種類較多，如β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、強心劑、利尿劑等，每種藥物的療效不盡相同，需在了解藥效的情況下合理選擇。因此，本研究綜述了慢性心力衰竭藥物治療的臨床研究進展。

1 慢性心力衰竭的病理生理

1.1 神經(jīng)內(nèi)分泌的激活 慢性心力衰竭發(fā)生后，會激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)，增加心肌收縮力，進而增加心排血量，同時收縮外周血管，使動脈血壓維持正常，并使重要器官有血供。此種變化能夠短暫調(diào)節(jié)維持循環(huán)，但長期存在則會損害心血管系統(tǒng)，表現(xiàn)為：①心衰時，會下調(diào)β受體的表達，或造成信號傳導活性異常，導致其分離效應機制，下調(diào)的β-腎上腺素受體系統(tǒng)對心肌細胞攝取、釋放Ca2+產(chǎn)生損害，進而使心肌收縮、心肌舒張受到影響，此外升高的去甲腎上腺素（NE）濃度可對β受體或α1受體產(chǎn)生刺激，進而通過RASS系統(tǒng)直接或間接參與心肌肥厚形成，最終造成心功能惡化［1］；②血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）被激活后，釋放NE，α1受體興奮性提高，使心肌細胞產(chǎn)生肥大，近年研究發(fā)現(xiàn)，在AngⅡ1型受體（AT1）作用下，AngⅡ將原癌基因表達激活，進而增加心肌細胞內(nèi)蛋白質及信使RNA（mRNA）的合成，造成心肌細胞肥大［2］。

1.2 心肌細胞凋亡 目前認為，慢性心力衰竭發(fā)生后，不斷丟失心肌細胞是進行性減退左心功能的部分原因。細胞丟失形式中，凋亡為主要形式。研究發(fā)現(xiàn)，可對細胞產(chǎn)生刺激使其凋亡的因素眾多，如心肌缺氧、再灌注損傷、缺血、壓力容量負荷過重等［3］。初步推測，在慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中，心肌細胞凋亡有參與，且其可能標志著心功能轉向了失代償。

1.3 炎癥細胞因子 研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭進展中，免疫激活及炎癥反應具有重要作用，而其標志則為增加炎性細胞［4］。炎癥細胞因子參與時，既有保護性的，如白介素-10（IL-10）、轉化生長因子-β1（TGF-β1），也有破壞性的，如白細胞致熱原蛋白質α（IL-1α）、白細胞致熱原蛋白質β（IL-1β）。IL-1β能夠減弱心肌收縮力，并重塑心肌?？寡准毎蜃又?，IL-10為重要組成，研究指出，患慢性心力衰竭后，會明顯升高腫瘤壞死因子-α（TNF-α）/IL-10，證實了炎性細胞因子在該疾病進展中的重要。

1.4 利鈉肽 在利鈉肽家族中，腦鈉肽（BNP）、心鈉肽（ANP）均為重要組成，可對RASS系統(tǒng)做出拮抗。BNP與ANP能將血管平滑肌直接松弛，并直接拮抗AngⅡ使血管有效擴張；也可對腎素、醛固酮分泌做出抑制，促進腎小球濾過率增加；還能對平滑細胞增生做出抑制，預防血管重塑。研究指出，無論是代償期，或是失代償期，心鈉肽（ANP）和信使（mRNA）表達均會出現(xiàn)增加，而BNP mRNA表達增加只出現(xiàn)在失代償期，因此向失代償期過度評價時，BNP可作為重要指標［5］。

2 慢性心力衰竭的治療藥物

2.1 強心苷類藥物 強心苷類藥物指可加強心肌收縮力的藥物，地高辛為此類藥物中較為常用的。地高辛是洋地黃類藥物，具有強心作用。研究發(fā)現(xiàn)，心衰合并房顫心室率單獨采用地高辛控制時，長期生存率并不能改善，但聯(lián)合β受體阻滯劑后，靜息狀態(tài)下、活動狀態(tài)下的心室率均能得到有效控制，且病死率可有效降低［6］。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，地高辛長期應用后，一旦停用，患者心功能會出現(xiàn)惡化，并加重臨床癥狀、降低運動耐量。目前慢性心力衰竭一線治療中，洋地黃類藥物正在逐漸退出，2021年由歐洲心臟病學會年會（ESC）制定的《2121ESC急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》推薦該藥物的級別已經(jīng)降低到Ⅱb類。

2.2 利尿劑20世紀40年代，臨床開始采用利尿劑治療慢性心力衰竭，截至目前，此類藥物在該疾病治療中仍發(fā)揮重要作用。利尿劑應用后，水鈉潴留情況可在短時間內(nèi)糾正，促進臨床癥狀改善，常用于治療急慢性心力衰竭，但治療期間低血鈉、低血鉀等不良現(xiàn)象較易出現(xiàn)，且長期死亡率也并不能改善［7］。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭時，會增加抗利尿激素的分泌，并激活RASS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，繼而降低心輸出量、減弱腎臟功能，最終造成反復容量負荷過重［8］。根據(jù)作用部位，可將利尿劑分為3種：①髓袢利尿劑：呋塞米、托拉塞米、布美他尼為主要藥物，其中呋塞米臨床較為常用。佟剛等［9］采用呋塞米和托拉塞米聯(lián)合進行對于124例慢性心力衰竭患者經(jīng)5 d的連續(xù)治療后，呋塞米組的療效明顯低于托拉塞米組，且托拉塞米組的心型脂肪酸結合蛋白水平、血清可溶性生長刺激表達基因2蛋白（T2）S蛋白水平明顯優(yōu)于呋塞米組，說明該疾病治療時托拉塞米的療效要更優(yōu)于呋塞米，可更加有效地保護心肌細胞。②噻嗪類利尿劑：患者有正常的腎功能，但體液潴留輕度存在，且合并高血壓時，噻嗪類藥物可考慮應用。氫氯噻嗪的利尿效果較為持久、溫和。徐叢聰?shù)龋?0］以老年慢性心力衰竭患者為研究對象，對照組采用常規(guī)藥物治療，觀察組除常規(guī)藥物外加用硝普鈉、氫氯噻嗪治療，經(jīng)2周治療后，觀察組治療總有效率、心功能分級明顯優(yōu)于對照組，同時觀察組治療后的新功能指標和血清炎癥因子水平也明顯優(yōu)于對照組，說明氫氯噻嗪可使患者心臟功能顯著改善，且心力衰竭程度也可以有效減輕。當氫氯噻嗪的用藥劑量達到最大，而增量效果并未出現(xiàn)時，可考慮聯(lián)合使用螺內(nèi)酯。③醛固酮受體拮抗劑：其可分為兩種，一種是選擇性的，主要藥物是依普利酮，另一種是非選擇性的，主要藥物為螺內(nèi)酯、安體舒通。李珂［11］采用依那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭，在對照組（給予常規(guī)治療，包含強心、利尿等）、觀察組（常規(guī)治療+螺內(nèi)酯）經(jīng)8周治療后，觀察組總有效率達到98.25%，顯著高于對照組82.46%，同時觀察組心功能指標與血脂指標結果均明顯優(yōu)于對照組，說明螺內(nèi)酯具有一定的改善慢性心力衰竭患者心功能及臨床癥狀的作用，作為醛固酮受體拮抗劑應用于心衰的治療，能夠阻斷醛固酮效應，抑制心肌重塑，改善心衰的遠期預后。

2.3 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）ACEI可對血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）做出抑制，避免其轉化為AngⅡ，從而降低循環(huán)血液和局部組織中的AngⅡ濃度，促進其對血管收縮效應減輕；同時可降低AT1表達，減少局部聲場的醛固酮，使心肌缺血得到改善，逆轉心室重塑，改善心功能［12-13］。ACEI還能減少緩激肽的降解，升高緩激肽的濃度，增加前列腺的生成，使血管得到擴張，進而心肌耗氧量減少，避免心肌細胞發(fā)生增生［14］。依那普利是臨床較為常用的ACEI，研究發(fā)現(xiàn)，紐約心功能分級（NYHA）功能處于Ⅱ～Ⅲ級的心衰患者治療中加入該藥物后，全因死亡率、再住院率、心血管死亡率均可明顯降低［15］。嚴重心衰患者除傳統(tǒng)治療外，加用依那普利后，降低27%的全因死亡率?？ㄍ衅绽诼孕牧λソ咧委熤械膽靡脖容^廣泛，經(jīng)趙亞珍等［16］以127例老年慢性心力衰竭患者為研究對象，分別采用了對照組63例采用依普利酮（25 mg/次，1次/d）治療，觀察組在對照組基礎上加用卡托普利（12.5mg/次，3次/d）治療，經(jīng)8周治療后，觀察組治療總有效率（95.31%）顯著高于對照組（84.13%）；同時觀察組治療后心功能、BNP水平及微管連接蛋白（nexilin）水平明顯優(yōu)于對照組，提示卡托普利加用后能顯著改善慢性心力衰竭的臨床癥狀，促進患者心功能優(yōu)化，并使心臟負荷減輕，使患者的心功能和生活質量得到進一步提高。

2.4 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與ACEI一樣，可對交感神經(jīng)活性、腎素活性做出抑制，使心室重塑得到逆轉，但其具體的藥物作用還不完全相同于ACEI。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可直接在心臟、腎臟、AT1受體發(fā)揮作用，阻礙AngⅡ結合其受體；同時可將各種AngⅡ的生成途徑阻斷，促進擴張外周血管，緩解水鈉潴留情況，減輕心臟負荷；此外，該藥物應用后，可升高AngⅡ水平，并使AngⅡ2型受體（AT2）被激活，開放鉀離子通道，保護心肌細胞，促進心功能改善。氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦均是目前常用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，療效各異。王澤霞等［17］以冠心病合并慢性心力衰竭的患者為研究對象，對照組采用琥珀酸美托洛爾緩釋片治療，起始劑量23.75 mg/次，1次/d，劑量視患者病情、耐受情況逐漸增加，直到劑量達到47.5～95.0 mg/次，1～2次/d，觀察組在對照組基礎上加用纈沙坦治療，80 mg/次，1次/d，連續(xù)治療2個月后，觀察組心功能指標、心肌重塑指標、血管內(nèi)皮功能指標的觀察結果均明顯優(yōu)于對照組，這是因為纈沙坦可促進AngⅠ受體和AngⅡ受體結合，使小血管緊張性有效減小，從而能夠擴張血管，促進心力衰竭癥狀減輕。氯沙坦治療慢性心力衰竭時，同樣具有改善心功能、緩解病情的作用，庹遠忠等［18］為考查氯沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性心力衰竭的臨床效果，觀察組采用（氯沙坦+阿托伐他?。?，對照組采用（阿托伐他汀）經(jīng)過8周連續(xù)用藥后，觀察組總有效率（94.83%）顯著高于對照組（82.76%），且觀察組左室收縮末期內(nèi)徑顯著低于對照組、左室短軸縮短率及左室射血分數(shù)顯著高于對照組，提示氯沙坦的治療效果良好，原因是氯沙坦能特異性結合AT1，并對AngⅡ于AT1受體的結合做出選擇性的阻斷，抗衡AT1受體，促進血管擴張，穩(wěn)定血壓，并使心功能改善，抑制病情進展。由此可見，觀察組效果比對照組效果更佳。

2.5 血管擴張劑 慢性心力衰竭治療中，血管擴張劑也為常用藥物類型之一，其可將動靜脈張力降低，使患者癥狀得到改善。單硝酸異山梨酯是臨床主要使用的血管擴張劑，王婷等［19］利用該藥物治療慢性心力衰竭患者時，采取對比研究的方式，對照組僅采用環(huán)磷腺苷葡胺（180 mg/次，加入250 ml氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次/d）治療，研究組除對照組藥物外，還聯(lián)合單硝酸異山梨酯（20 mg/次，利用250 ml葡萄糖溶液中靜脈滴注，1次/d）治療，連續(xù)治療4周后，研究組臨床療效、心功能、心力衰竭標記物的觀察結果均明顯優(yōu)于對照組，證實單硝酸異山梨酯具有一定的治療價值。單硝酸異山梨酯能將一氧化氮釋放出來，并作用于鳥苷酸環(huán)化酶，實現(xiàn)松弛血管平滑肌的作用，進而使回心血量降低，減輕心臟負荷；同時該藥物還可以擴張靜脈，通過在外周潴留血液，有效地減少回心血量，進而使左心室舒張末期容積降低，促進心肌收縮及舒張能力增強，最終使呼吸困難等癥狀得到緩解。

奈西立肽是一種新型的血管擴張劑，具有利尿、利鈉作用，同時可將RAAS阻斷，并可擴張血管，相似于機體分泌的BNP。美國FDA在2001年批準奈西立肽可用于治療心力衰竭，認為給藥后呼吸困難程度可有效減輕，促進心衰癥狀緩解，并能使肺動脈楔壓降低。王保中等［20］以急性充血性心力衰竭患者為研究對象，其病情處于急性失代償期，且靜息時存在呼吸困難，除基礎標準治療外，分組采用奈西立肽、安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，奈西立肽可顯著降低肺動脈楔壓，但在改善呼吸困難程度方面兩組效果基本相當。

2.6 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑能夠選擇性的結合β腎上腺素受體，發(fā)揮拮抗神經(jīng)遞質和兒茶酚胺激動β受體的作用。目前，在各類心血管疾病治療中，β受體阻滯劑廣泛應用，而用其治療慢性心力衰竭時，主要發(fā)揮以下兩方面藥理作用［21-23］：①該藥物能將交感神經(jīng)活動減少，避免心肌β1受體在兒茶酚胺下過度的暴露，促進心肌β1受體功能恢復到正常狀態(tài)，進而增強心肌收縮力，實現(xiàn)心功能改善的治療目的；②減慢心率，延長舒張期充盈時間，增加舒張末期的充盈量，促進心肌順應性改善，降低心肌張力。比索洛爾、美托洛爾是β受體阻滯劑中的代表性藥物，二者的選擇性均較高，都能對交感神經(jīng)系統(tǒng)做出抑制，促進心室重構延緩，改善心功能。楊瑜娜等［24］為了考查比索洛爾治療高血壓合并慢性心力衰竭患者的臨床治療效果，與其僅給予常規(guī)治療的對照組相比，4周后，觀察組總有效率達到100.00%，顯著高于對照組的78.79%，同時觀察組的血壓水平、心臟功能明顯優(yōu)于對照組。該研究結果說明，比索洛爾不僅能將高血壓患者的血壓水平降低，并且可以使心路衰竭癥狀改善，能有效控制疾病進展。鄭偉等［25］在常規(guī)治療基礎上，利用緩釋美托洛爾治療NYHA心功能處于Ⅱ～Ⅲ級的心衰患者，結果顯示，降低了35%的死亡率。由此證明了β受體阻滯劑非常適合治療心力衰竭，所有穩(wěn)定的收縮性心衰的患者，只要無禁忌癥均應接受一種β受體阻滯劑的治療，長期治療具有改善心功能、抗心律失常、降低心力衰竭患病率和病死率的作用。

2.7 鈣拮抗劑 鈣拮抗劑，也稱之為鈣通道阻滯劑，其可將心肌、血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道阻斷，防止細胞外的鈣離子流到細胞內(nèi)，進而降低細胞內(nèi)鈣離子水平，改變組織器官功能。根據(jù)具體結合點，鈣拮抗劑可細分為四大類：一是雙氫吡啶類，以硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼群地平等為代表藥物；二是苯噻氮類，代表藥物為地爾硫；三是苯烷胺類，代表藥物為維拉帕米；四是三苯哌嗪類，代表藥物包含氟桂利嗪、桂利嗪等。向海等［26］采用硝苯地平治療組和常規(guī)組進行對比后，慢性心力衰竭合并室性心律失?；颊邞孟醣降仄骄忈屍委熀螅c常規(guī)治療組相比，硝苯地平組治療總有效率升高8.89%，達到97.78%，而常規(guī)治療組的總有效率僅有88.89%；此外，硝苯地平組也顯著地改善了血流變指標、中心動脈壓及外周靜脈壓水平。上述結果說明，硝苯地平作為鈣離子拮抗劑，可對鈣離子做出選擇性的拮抗，保持血漿中鈣離子濃度平衡，進而有效預防冠狀動脈痙攣，防止心肌過度收縮，促進心功能改善。另有江宇生［27］以100例冠心病快速房顫伴急性心力衰竭患者為研究對象，參照組采用乙酰毛花苷注射液治療，0.2 mg/次，溶于20 ml 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，靜脈緩慢注射，1～2次/d，聯(lián)用3 d；研究組在參照組基礎上加用維拉帕米，5 mg/次，溶于10 ml 5%葡萄糖注射液中靜脈注射，1～2次/d，聯(lián)用3 d；經(jīng)上述治療后，研究組治療總有效率（94.00%）顯著高于參照組（76.00%）；研究組的左心室舒張末期內(nèi)徑、心室率顯著低于參照組，而左心室短軸縮短率、左心室射血分數(shù)顯著高于參照組。研究結果表明，維拉帕米能夠阻止鈣離子的內(nèi)流，降低舒張期心臟的去極化速度，使竇房結沖動及傳導受到有效抑制，進而將動脈壓降低，并使心臟負荷減輕，同時還可擴張支氣管，呼吸困難等癥狀得到有效改善。

2.8 非強心苷類正性肌力藥物 米力農(nóng)屬于磷酸二酯酶抑制劑，張玉卓等［28］對采用于米力農(nóng)治療慢性Ⅱ充血性心力衰竭的臨床研究顯示，與進行常規(guī)治療的對照組相比，觀察組加用米力農(nóng)（以靜脈注射方式給藥），先按50 μg/（kg·min）用量給藥，再按0.5 μg/（kg·min）用量給藥，1次/d，治療6周后明顯改善了心功能參數(shù)參數(shù)，提高了治療有效率，但觀察組死亡率卻略高于對照組。但劉小毅［29］的臨床觀察表明，重癥心衰患者短期應用該藥物治療時，炎癥反應和細胞凋亡有所減輕，且心肌損傷也不會加重。梁可建等［30］在用米力農(nóng)注射液治療老年慢性心力衰竭患者后，明顯改善心衰癥狀及心功能疾病。因此認為，急性心力衰竭、難治性心力衰竭應用米力農(nóng)治療時，采取短期小劑量靜脈給藥后，可獲得確切的療效，且安全性較高，利于促進患者生活質量的提高。收縮性急性心力衰竭因心肌抑制導致時，特別適合采用米力農(nóng)治療，療效良好。此外，慢性心力衰竭患者病情急性惡化、肺動脈高壓合并右心功能不全患者，均可采用米力農(nóng)短期輔助治療。

左西孟旦是一種新型正性肌力藥物，為Ⅰ類鈣增敏劑，作用包含擴張血管、增加心臟功能等，其通過直接作用或變構調(diào)節(jié)，促進肌鈣蛋白C和Ca2+的親和力升高，進而使心肌收縮力增加，促進血流動力學參數(shù)在短期內(nèi)改善，較為適合治療急性心力衰竭［31］。周倩［32］以慢性心力衰竭患者為研究對象，對比多巴酚丁胺與左西孟旦的療效，左西孟旦與多巴酚丁胺相比，左西孟旦可顯著提高24 h血流動力學達標率，可以使患者心臟的前后負荷有所降低。但是值得注意的一點是：左西孟旦主要用于心衰的短期治療，對于嚴重的肝腎功能不全的患者，應禁止使用該藥，并應對其他生命體征做好密切監(jiān)測。

3 慢性心力衰竭的中醫(yī)藥治療

中醫(yī)認為，慢性心力衰竭屬于“心痹”“心水”等疾病范疇，本虛標實，雖病位在心，但密切相關于腎臟、肺臟和脾臟。近年來，隨著中醫(yī)對該疾病認知的加深，越來越多的治法及方劑應用到臨床治療中，取得較好效果。

3.1 治法

3.1.1 溫陽利水法 趙麗萍等［33］利用溫陽利水法治療充血性心力衰竭患者，可對血栓形成做出有效抑制，并改善心室重構，延緩心室重構速度，說明該中醫(yī)治法有助于將患者心臟功能改善。劉素娟等［34］開展臨床試驗時，以陽虛水泛型慢性心力衰竭患者為研究對象，采用溫陽利水法治療，結果發(fā)現(xiàn)實驗組的有效率達到95.83%，顯著高于對照組的82.29%，提示溫陽利水法可促進治療效果升高，同時預后效果也能明顯改善。

3.1.2 益氣活血法 劉輝［35］在對慢性心力衰竭患者應用常規(guī)西藥治療時，加用益氣活血法治療后，顯著升高治療總有效率，可達到96.25%，同時心功能、6 min步行距離、左室射血分數(shù)均得到明顯改善，說明該治法不僅能促進臨床癥狀改善，且可將心肌供血改善，增強心肌收縮力，最終使整體療效升高。

3.1.3 瀉肺利水法 經(jīng)臧冬梅等［36］利用瀉肺利水法治療心力衰竭的患者，臨床癥狀及心功能進一步改善、左室射血分數(shù)升高、心室重構也得到有效抑制。

3.2 常用方劑 苓桂術甘湯方劑中，君藥為茯苓，具有利水、滲濕、補中的功效；臣藥為桂枝，可溫通血脈；佐藥為白術，發(fā)揮健脾運氣、燥濕的功效；甘草對諸藥做出調(diào)和，并發(fā)揮補中益氣的作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓、桂枝、白術均可對心肌細胞發(fā)揮保護作用，使心室重構得以改善，并減少心肌細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭應用苓桂術甘湯加減治療后，臨床療效、臨床癥狀及心功能均得到明顯改善［37］。真武湯的方劑組成包含附子、生姜、茯苓、白術、白芍等，諸藥合用共同發(fā)揮利水化濕、溫腎助陽的功效，研究認為，慢性心力衰竭應用該方劑治療后，心肌收縮力能夠明顯增強，并促進微循環(huán)和心肌供血改善［38-39］。血府逐瘀湯、保元湯屬于中醫(yī)經(jīng)驗方，兩方相合并加入山楂、葛根和三七粉后，活血化瘀作用能明顯增強，在氣虛血瘀型慢性心衰治療中更為適用［40］。

綜上，臨床以藥物治療慢性心力衰竭患者時，可采用的具體藥物比較多，且隨著相關研究的深入，各種新型藥物不斷被研發(fā)出，但盡管如此，該疾病患者的遠期死亡率仍比較高，整體預后并不理想，還需在現(xiàn)有藥物的基礎上開展更加深入的研究，探索出效果更佳的治療藥物及方案，以彌補現(xiàn)有不足。