張 莉，胡 淼，陳 媛，王義俊**

1 南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 藥學部，南京 210011；2 南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 重癥監(jiān)護室，南京 210011

近年來隨著廣譜抗菌藥物的大量應(yīng)用，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）所致臨床重癥感染的發(fā)病率和病死率較10 年前顯著上升，給臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)[1]。2020 年中國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)提示，我國肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率較2018 年有所下降，但仍高于25%。CRKP 的主要耐藥機制是產(chǎn)碳青霉烯酶，常見為A 類碳青霉烯酶KPC 酶[2]。目前國內(nèi)已獲批準用于CRKP 所致感染的抗生素主要有替加環(huán)素、多黏菌素B，而兩藥用于CRKP 治療時往往需要聯(lián)合其他抗菌藥物[3]，碳青霉烯類作為聯(lián)合抗感染的藥物，通過增加給藥劑量、延長輸注時間仍有一定療效[4]。對于CRKP 感染的治療，聯(lián)合使用兩種或兩種以上的抗菌藥物是臨床較常采取的方案。近年來，我國《耐藥革蘭氏陰性菌治療專家共識》[5]推薦以替加環(huán)素或多黏菌素為基礎(chǔ)聯(lián)合治療CRKP。但也有研究[6]顯示，以替加環(huán)素或多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)用方案在臨床治療中療效差異較為顯著。

本研究回顧分析本院一時間段接受以替加環(huán)素或多黏菌素為基礎(chǔ)的抗感染聯(lián)合治療方案的CRKP 肺部感染患者的臨床療效、細菌清除率和藥物不良反應(yīng)，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

統(tǒng)計2017 年1 月～2019 年12 月本院住院治療的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌肺部感染，并使用替加環(huán)素+碳青霉烯或多粘菌素B+碳青霉烯治療的患者。

納入標準：①≥18 歲，且符合《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和治療指南》2018 年版“醫(yī)院獲得性肺炎診斷標準”；②經(jīng)痰培養(yǎng)確認為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌，但藥敏結(jié)果對替加環(huán)素及多粘菌素B 敏感；③抗感染治療方案為多粘菌素B 或替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類，治療時間7 天及以上者。

排除標準：①孕婦及哺乳期婦女；②有中樞神經(jīng)病變或癲癇發(fā)作史；③有免疫缺陷和/或中性粒細胞＜2.0×109/L 者；④有嚴重心、肝、腎損害或其他嚴重感染者；⑤患者臨床資料不完整。

1.2 研究方法

收集所有患者的人口學資料（年齡、性別）、臨床特征（如外傷手術(shù)史、90 天內(nèi)住院史、抗生素使用史、免疫抑制治療、留置中心靜脈導(dǎo)管、留置尿管、血液透析及連續(xù)性腎臟替代治療、機械通氣史、入院至痰培養(yǎng)陽性時間，抗生素療程、住院時間）、合并癥（如糖尿病，心血管、肺部、腎臟、肝臟、中樞神經(jīng)等系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤等），實驗室檢查和微生物學檢查的數(shù)據(jù)。根據(jù)抗菌藥物使用情況分為兩組，A組：替加環(huán)素+碳青霉烯類，替加環(huán)素首劑200 mg，維持劑量100 mg q12h，靜脈滴注，再聯(lián)用亞胺培南西司他丁或美羅培南；B 組：多粘菌素B+碳青霉烯類，多粘菌素首劑2.5 mg·kg-1，維持劑量1.25 mg·kg-1，靜脈滴注，再聯(lián)用藥同A 組。

對兩組患者聯(lián)合抗感染治療后臨床療效、細菌學清除率以及不良反應(yīng)發(fā)生情況進行統(tǒng)計，并作對比分析。

病原學鑒定和藥敏實驗：采用VITEK2 COMPACT 全自動微生物分析系統(tǒng)（法國生物梅里埃公司）鑒定肺炎克雷伯菌，并行藥物敏感性試驗。結(jié)果參照美國臨床實驗室標準化委員會（CLSI）所定標準（2017），質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價

依據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)標準》，根據(jù)臨床癥狀、體征、實驗室檢查、細菌學檢查進行綜合評價以確定臨床療效[7]，評定為4 種：痊愈、顯效、進步、無效。痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，實驗室檢查指標恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀、體征明顯緩解，實驗室檢查指標恢復(fù)正常，但上述四項有一項未恢復(fù)正常；進步：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，實驗室檢查指標有所改善；無效：臨床癥狀、體征無變化或加重，實驗室檢查指標變化不明顯或加重。

有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

細菌學評定標準：根據(jù)治療后復(fù)查痰或支氣管鏡灌洗液標本所行細菌培養(yǎng)結(jié)果[7]，按清除、未清除、替換進行評定。清除為治療后未培養(yǎng)出CRKP；未清除為治療后仍培養(yǎng)出CRKP；替換：未檢出CRKP，但培養(yǎng)出新的致病菌。

細菌清除率=清除/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)的發(fā)生情況，主要是觀察治療過程中肝、腎功能是否有損害，是否有過敏反應(yīng)及胃腸道癥狀等。記錄用藥過程中的不良事件，包括惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高等肝腎功能改變，凝血功能異常，皮疹，二重感染等。不良反應(yīng)按5 級標準（肯定、有關(guān)、可能有關(guān)、肯定無關(guān)、可能無關(guān)、無法評價）進行評價，統(tǒng)計肯定、有關(guān)、可能有關(guān)的藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件對所獲數(shù)據(jù)進行分析，計量資料組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共入選165 例患者，其中替加環(huán)素A 組85 例，多粘菌素B 組80 例。兩組間一般資料包括性別、年齡、所患各種疾病類型及手術(shù)情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床治療效果比較

所有使用替加環(huán)素者療程10～21 天，中位時間14 天；多黏菌素B 療程7～21 天，中位時間14 天。A組總有效率為89.4%，B 組總有率為92.5%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.3 細菌清除率比較

治療后，兩組間耐碳青酶烯類肺炎克雷伯菌清除情況見表2。A 組CRKP 的清除率為75.3%，B 組的清除率為81.3%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A 組中有3 例患者痰培養(yǎng)CRKP 轉(zhuǎn)陰后，檢出耐碳青酶烯的銅綠假單胞菌。

表2 兩組細菌清除情況比較（n）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較

在用藥治療過程中，兩組均有患者發(fā)生不良反應(yīng)。發(fā)生肝功能損害（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶超標）：A 組11 例（12.9%），B 組8 例（10%），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；發(fā)生腎功能損害（血肌酐超標）：A 組3 例（3.5%），B 組4 例（5%），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；發(fā)生胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）：A 組4 例（4.7%），B 組0 例，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

A 組2 例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高大于3 倍正常參考值上限，在未停用替加環(huán)素下，加用甘草酸二銨注射液或者多烯磷脂酰膽堿注射液護肝治療，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。B 組4 例在治療過程中出現(xiàn)血肌酐增高；其中1 例在多粘菌素B 治療前腎功能正常，治療7 天后血肌酐3 倍升高（＞300 μmol·L-1），不排除與多粘菌素B 相關(guān)，故中斷治療。多粘菌素B 治療過程中未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。A 組4 例出現(xiàn)惡心嘔吐的不良反應(yīng)，對癥治療后可耐受，未中斷治療。

3 討論

CRKP 是院內(nèi)獲得性感染、尤其是醫(yī)院獲得性肺炎常見的病原菌之一。CRKP 耐藥率高、毒力較強、抗菌藥物選擇困難，所致感染預(yù)后差。在目前我國CRKP 普遍對碳青酶烯MIC 較高的情況下，單純通過增加劑量、延長輸注時間并不能提高療效，需要聯(lián)合使用體外試驗敏感的替加環(huán)素或多粘菌素。替加環(huán)素為半合成的四環(huán)素類抗菌藥物，在體外對產(chǎn)KPC 病原菌表現(xiàn)出抗菌活性，Castanheira M 等[8]對104 例產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌株進行分析，顯示替加環(huán)素是體外唯一保持100%抗菌活性的藥物。替加環(huán)素在治療重癥感染時，研究證明[9]常需聯(lián)合治療才能達到有效血藥濃度。多黏菌素單藥治療具有較好的殺菌效應(yīng)，但其誘導(dǎo)耐藥且劑量相關(guān)的腎毒性發(fā)生率較高，采用聯(lián)合治療使細菌外膜通透性增加，允許其他活性藥物進入，從而產(chǎn)生協(xié)同作用。研究[10，11]提示，當耐藥菌株對碳青霉烯類的MIC≤8 μg·mL-1時，聯(lián)合碳青霉烯類治療可能帶來生存優(yōu)勢。

本研究對替加環(huán)素+碳青霉烯或多粘菌素B+碳青霉烯兩種方案進行比較，替加環(huán)素組治療CRKP 肺部感染的臨床總有效率為89.4%，多粘菌素B 組的臨床總有效率為92.3%，兩組臨床療效比較無明顯差異，對治療CRKP 肺部感染均有明顯的療效。兩組的細菌清除率與其臨床療效相比均略低，考慮一方面可能是由于部分患者合并慢性肺疾病，導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)改變；另一方面，部分腦卒中患者長期臥床，細菌容易定植很難清除。另外，由于銅綠假單胞菌對替加環(huán)素天然耐藥，替加環(huán)素組中有3例患者痰培養(yǎng)CRKP 轉(zhuǎn)陰后檢出耐碳青酶烯的銅綠假單胞菌。藥物不良反應(yīng)同樣影響預(yù)后。替加環(huán)素可能引起肝毒性以及惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)；足量的多粘菌素則有可能導(dǎo)致急性腎損傷，這是限制多黏菌素B 使用劑量的一個重要原因。統(tǒng)計結(jié)果顯示，與多粘菌素B 組相比，替加環(huán)素組出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)以及膽紅素升高的比例顯著增高，護肝治療后好轉(zhuǎn)，多數(shù)患者能夠耐受。聯(lián)合多黏菌素B 治療者的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括腎功能損害的比例較替加環(huán)素組無明顯增加。1 例B 組治療前腎功能正常，治療7 天后血肌酐3 倍升高（＞300 μmol·L-1），不排除與多粘菌素相關(guān)，故中斷治療。B 組未發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。臨床研究證明，采用替加環(huán)素高劑量方案（200 mg 負荷劑量，100 mg q12h 維持劑量），或者足量的多黏菌素B，能達到足夠的血藥濃度來對抗CRKP 的肺部感染，并能通過與其他藥物的協(xié)同作用進一步增效。本研究結(jié)果顯示，高劑量替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥與多粘菌素B 聯(lián)用藥相比，療效及細菌清除率無顯著的差異。但高劑量的替加環(huán)素可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴重的胃腸道反應(yīng)，同時肝功能損害的風險增加，在臨床治療方案選擇時應(yīng)結(jié)合患者實際情況，選擇合適的治療方案。

本研究存在一定局限性：如入組患者數(shù)較少，仍需大樣本、更科學設(shè)計的研究來證實。總之，CRKP 肺部感染患者臨床預(yù)后差，臨床應(yīng)加強院內(nèi)感染控制、預(yù)防高?；颊吒腥?。以體外藥敏試驗敏感的替加環(huán)素或多粘菌素B 為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案能夠顯著改善患者預(yù)后，其中多粘菌素B 聯(lián)用碳青酶烯的方案細菌清除率及臨床療效略高于替加環(huán)素聯(lián)用碳青霉烯。在用藥同時，應(yīng)加強對替加環(huán)素及多黏菌素B 的藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測，以保證患者的用藥安全。