周貴香，吳 雯，王 炎，陸 兵，高雨蒙，彭紅紅，施 超，*

1南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 211166；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市疾病預(yù)防控制中心，江蘇 無錫 214000

2019 年底，中國武漢暴發(fā)了由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS?CoV?2）引起的急性呼吸道感染疫情，WHO報告顯示，截至2022 年3 月25 日，全球累計確診病例476 374 234例，死亡病例6 108 976例［1］。WHO宣布新冠大流行至今，病毒不斷變異，WHO關(guān)注的SARS?CoV?2變體已經(jīng)出現(xiàn)Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omi?cron，其中Delta、Omicron 這兩種毒株在2021—2022年是全球主導(dǎo)流行株［2］。SARS?CoV?2感染者中存在一定比例的無癥狀感染者。無癥狀感染者由于隱匿性強(qiáng)，所導(dǎo)致的傳播難以預(yù)防，是疫情防控的一個巨大挑戰(zhàn)。針對SARS?CoV?2無癥狀感染者的研究較少，且現(xiàn)有報道的SARS?CoV?2無癥狀感染構(gòu)成比差異較大，不同毒株無癥狀感染構(gòu)成比呈現(xiàn)明顯差異。本文對無癥狀感染構(gòu)成比的特征及其影響因素進(jìn)行綜合分析，為疫情防控提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料

使用PubMed、中國知網(wǎng)以及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)鍵詞：“COVID?19”、“SARS?CoV?2”、“無癥狀感染”，檢索時間截至2022年3月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 SARS?CoV?2感染者的定義

具備以下病原學(xué)或血清學(xué)條件之一：①SARS?CoV?2 核酸檢測陽性；②未接種SARS?CoV?2 疫苗者SARS?CoV?2 特異性IgG抗體和IgM 抗體均為陽性［3］。

1.2.2 無癥狀感染者的定義

根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第八版）》，無癥狀感染者指SARS?CoV?2 病原學(xué)檢測呈陽性，無相關(guān)臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、干咳、乏力、咽痛、嗅/味覺減退、腹瀉等可自我感知或可臨床識別的癥狀與體征，且CT影像學(xué)無新冠肺炎影像學(xué)特征者［3］。

無癥狀感染者可分為兩種情形：一是感染者核酸檢測陽性，經(jīng)過14 d 潛伏期的觀察，均無任何可自我感知或可臨床識別的癥狀與體征，始終為無癥狀感染狀態(tài)；二是感染者核酸檢測陽性，采樣時無任何可自我感知或可臨床識別的癥狀與體征，但隨后出現(xiàn)某種臨床表現(xiàn)，即處于潛伏期的“無癥狀感染”狀態(tài)。目前發(fā)現(xiàn)無癥狀感染者主要有4種途徑：一是密切接觸者的醫(yī)學(xué)觀察；二是聚集性疫情的調(diào)查；三是傳染源的追蹤；四是部分有境內(nèi)外SARS?CoV?2感染病例持續(xù)傳播地區(qū)的旅行史或居住史人員的檢測［4］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

提取納入文獻(xiàn)的研究時間、研究設(shè)計類型、研究人群、檢測方法、樣本量大小、確診病例數(shù)、無癥狀感染構(gòu)成比、性別、年齡、疫苗接種情況以及毒株類型等數(shù)據(jù)。使用Excel 2016 進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，采用R version 4.1.3進(jìn)行綜合分析，計算不同亞組中無癥狀感染構(gòu)成比及其95%CI。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本特征

共納入53項研究，亞組分類包括地區(qū)、年齡、職業(yè)、特殊人群、發(fā)展水平、研究設(shè)計類型、樣本量、檢測方法以及毒株類型。地區(qū)分組主要包括亞洲、歐洲、北美洲、非洲和南美洲這5大洲。亞洲的文獻(xiàn)來自中國［5-11］、韓國［12-1］、日本［16-18］、印度［19-20］、越南［21］、馬來西亞［22］、以色列［23］、土耳其［24］和沙特阿拉伯［25］這9 個國家；歐洲的文獻(xiàn)來自英國［26］、意大利［27-29］、西班牙［30-32］、德國［33-34］、芬蘭［35］和挪威［36］這6個國家；北美洲的文獻(xiàn)主要來自美國［37?47］和加拿大［48］；南美洲的文獻(xiàn)來自哥倫比亞［49］；非洲的文獻(xiàn)主要來自南非［50-51］。毒株分組中，主要包括Omicron毒株［13，15，20，27］、Delta毒株［14，29，37，43］和其他毒株（指Alpha和Beta）［11，52-54］。

2.2 亞組分析

綜合分析結(jié)果顯示，SARS?CoV?2感染者中合并無癥狀感染構(gòu)成比為28.47%（95%CI：22.05%～35.9%）（表1）。不同年齡（P=0.030）和毒株類型（P=0.007）中SARS?CoV?2 無癥狀感染構(gòu)成比組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而在不同地區(qū)（大洲）、職業(yè)、特殊人群、國家發(fā)展水平、研究設(shè)計類型、樣本量、檢測方法均未見統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表1）。

表1 SARS?CoV?2無癥狀感染構(gòu)成比亞組分析

2.3 無癥狀感染者的病毒載量

有關(guān)無癥狀感染者的病毒載量研究報道差異較大。研究表明，SARS?CoV?2感染者中無癥狀感染者檢測到的病毒載量與有癥狀患者的病毒載量相似［55-56］。在韓國一家社區(qū)治療中心分離的303 例SARS?CoV?2感染者的隊列研究中，無癥狀和有癥狀感染者的CT值沒有差異，無癥狀感染者的病毒分子脫落時間延長［15］。韓國一項前瞻性隊列研究對指定社區(qū)隔離的無癥狀和輕癥感染者，用細(xì)胞培養(yǎng)法檢測唾液標(biāo)本中SARS?CoV?2 的基因組RNA，發(fā)現(xiàn)SARS?CoV?2 無癥狀感染者的病毒載量與有癥狀感染者相似，但隨著傳染性的喪失，病毒載量迅速下降［57］。Kim 等［58］研究發(fā)現(xiàn)，潛伏期患者在癥狀出現(xiàn)前病毒載量較高，一些始終無癥狀感染者初始檢測到的病毒可能是活病毒，新冠肺炎患者在沒有癥狀時可能已經(jīng)具有傳染性，對于完全沒有癥狀的病例，14 d的隔離可能就足夠了。然而一些研究表明，無癥狀感染者的RNA拷貝數(shù)低于有癥狀感染者［59］。希臘一項研究對比有癥狀或無癥狀的SARS?CoV?2感染者上呼吸道病毒載量，發(fā)現(xiàn)有癥狀感染者比無癥狀感染者更容易檢測到較高的上呼吸道病毒載量［60］。同樣，在韓國的一項研究中，有癥狀的兒童鼻咽拭子樣本中的病毒載量高于無癥狀的兒童［61］。然而，Maltezou等［62］對203例兒科病例的研究發(fā)現(xiàn)在無癥狀和有癥狀的兒童中，SARS?CoV?2病毒載量相似。

有關(guān)SARS?CoV?2 感染者中無癥狀感染者的病毒載量大小存在爭議，大部分研究表明無癥狀感染者的病毒載量與有癥狀患者相似，然而也有研究表明無癥狀感染者的病毒載量低于有癥狀患者。這些研究中由于缺乏無癥狀感染者的數(shù)量、影響和實際流行情況，研究結(jié)果代表性較差，因此深化無癥狀感染者的臨床病程、病毒動力學(xué)、潛伏期等問題的研究，有助于為決策者提出科學(xué)合理的建議，控制潛在暴發(fā)，具有重要的公共衛(wèi)生意義。

3 討論

有證據(jù)表明，無癥狀感染者是SARS?CoV?2 的潛在傳染源［63］，在公共環(huán)境中，無癥狀感染的傳播起著重要作用。因此，為了評估SARS?CoV?2感染確診人群中無癥狀感染構(gòu)成比，本研究共納入53項研究進(jìn)行綜合分析。結(jié)果顯示，SARS?CoV?2無癥狀感染構(gòu)成比為28.47%（95%CI：22.05%～35.9%）。年齡亞組分析顯示，0～17歲和18～64歲的無癥狀感染構(gòu)成比高于≥65歲人群。研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀感染者年齡明顯低于普通型和重型SARS?CoV?2感染者［64］。隨著年齡的增長，出現(xiàn)新冠肺炎臨床癥狀的風(fēng)險增加，年齡每增加1歲，出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險增加1.08倍［65］。免疫功能正常的青年和兒童在感染SARS?CoV?2后更易成為無癥狀感染者［7，66］。

不同毒株類型無癥狀感染構(gòu)成比差異較大，Omicron 毒株無癥狀感染構(gòu)成比（48.53%）最高，其次是Delta毒株（25.09%），其他毒株的無癥狀感染構(gòu)成比（21.05%）最低。自2020 年10 月以來，新冠變異株以Delta 毒株為主，2021 年11 月29 日在南非首次發(fā)現(xiàn)Omicron 毒株［2］，并迅速取代Delta 成為主要流行株。Omicron 無癥狀感染構(gòu)成比很高的原因可能與Omicron 致病性弱有關(guān)。研究表明，與目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的除Omicron以外的變異株相比，Omicron的致病性最低［67］。在疫情傳播中，代間距和基本再生數(shù)（R0）是重要評價指標(biāo)。代間距越短表明該傳染病的傳播速度越快，疾病越容易在人群中傳播；R0則表示在發(fā)病初期，無保護(hù)措施下一個患者在患病期內(nèi)平均傳染的人數(shù)，R0越大表明該病毒傳染性越強(qiáng)。研究表明，其他毒株的代間距為6.5 d［68］，R0為1.5［69-71］；Delta 的代間距為4 d［72］，R0為6［73］；Omicron的代間距為3 d［74］，R0為10［73］。隨著SARS?CoV?2的不斷進(jìn)化，變異株的傳播力越來越強(qiáng)，雖然Omicron的傳播力最強(qiáng)，但其致病力最弱。由于Omicron 變異株的S蛋白發(fā)生超過32個突變，增強(qiáng)了與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 的結(jié)合能力和/或膜融合能力，同時S蛋白上特異的氨基酸突變（如E484A）增強(qiáng)了病毒免疫逃逸能力［75］，這些變化大大增強(qiáng)了Omicron 的傳

染力。因此Omicron 的高比例無癥狀感染，對當(dāng)前的感染控制策略提出了重大挑戰(zhàn)。

亞組分析結(jié)果中，發(fā)達(dá)地區(qū)和發(fā)達(dá)國家的無癥狀感染構(gòu)成比偏高，可能與發(fā)達(dá)地區(qū)和國家的醫(yī)療資源有關(guān)。以病毒檢測為例，2020年5月20日，高收入國家（世行標(biāo)準(zhǔn)）的檢測率達(dá)到平均每千人30.3例，而中低收入國家分別為每千人1.7例和每千人1.2例［76］。經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)醫(yī)療資源更好，檢測力度大，無癥狀感染易被檢出。職業(yè)和特殊人群亞組中，職業(yè)和特殊人群的文獻(xiàn)較少，其中教師和學(xué)生感染SARS?CoV?2 的數(shù)據(jù)來源于學(xué)校聚集性疫情，且教師的年齡［M（P25，P75）：24.0（23.0，30.0）］偏年輕化［9］，孕婦的無癥狀感染構(gòu)成比偏高的具體原因尚不明確。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)少，職業(yè)和特殊人群的無癥狀感染構(gòu)成比代表性較差，亟待進(jìn)一步深入研究。研究設(shè)計類型和樣本量可能影響無癥狀感染構(gòu)成比大小。橫斷面研究可能將癥狀前感染歸類到無癥狀感染者中，其研究結(jié)果無法區(qū)別真正的無癥狀感染者，導(dǎo)致無癥狀感染構(gòu)成比很高；而擴(kuò)大樣本量，增加篩查人數(shù)，研究結(jié)果則更穩(wěn)定、代表性更好。目前，核酸檢測是SARS?CoV?2 早期檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”［77］，血清學(xué)檢測則是SARS?CoV?2中晚期檢測的重要手段。核酸檢測在感染后2周內(nèi)檢出率可達(dá)100%，但隨著時間的推移檢出率逐漸下降［78］。IgG 則產(chǎn)生較晚（約發(fā)病后14 d）持續(xù)時間較長，其陽性提示病情進(jìn)入中后期或既往感染［77］。鼻咽拭子檢測，由于受工作人員采樣質(zhì)量、病毒載量等因素影響，易導(dǎo)致核酸檢測假陰性及漏檢。因此將核酸檢測和血清學(xué)檢測結(jié)合，可提高檢出率。

本研究通過綜合分析，確定了SARS?CoV?2 無癥狀感染構(gòu)成比為28.47%，亞組分析表明，18～64歲年齡段較其他年齡段無癥狀感染更高；Omicron 病毒株較Delta 及其他毒株無癥狀感染構(gòu)成比更高。同時本研究存在一定的局限性。首先，研究之間的異質(zhì)性很高，這可能與不同的研究地點、周期和人群等因素有關(guān)。其次，有的亞組分類數(shù)據(jù)較少，代表性較差；職業(yè)特征和特殊人群對無癥狀感染構(gòu)成比的影響有待進(jìn)一步研究。最后，缺少有關(guān)基礎(chǔ)疾病患者（如高血壓、糖尿病等）無癥狀感染的數(shù)據(jù)，隨著疫情的發(fā)展，無癥狀感染者構(gòu)成比越來越大，合并基礎(chǔ)疾病對無癥狀感染比例是否有影響有待研究。明確SARS?CoV?2 無癥狀感染構(gòu)成比的大小，有助于制定減少無癥狀感染傳播的策略。